Cannabis e doenças do Coronavírus: Uma revisão da ciência

Uwe Blesching

por Uwe Blesching em 24 de janeiro de 2021

Cannabis e doenças do Coronavírus

 

Através de fotografias tiradas por microscopia eletrônica é possível visualizar as partículas nanodimensionais de um coronavírus, uma espécie de coroa, um envelope esférico com picos salientes semelhantes ao anel de luz que você observa ao olhar para a coroa do sol. Sabendo disso, talvez seja mais fácil entender porque o vírus recebeu seu nome da palavra latina corona que significa coroa.

Os coronavírus são uma família de centenas de vírus que tipicamente causam sintomas não muito diferentes do resfriado ou da gripe comum. Até muito recentemente, e ao contrário do resfriado ou da gripe, as infecções virais por corona afetavam apenas um número relativamente pequeno de pessoas. 

Tudo isso mudou no ano 2002 com o surgimento da primeira epidemia de Síndrome Respiratória Aguda Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) no sul da China. Quando esta epidemia terminou, o CDC relatou que ~8.000 pacientes haviam sido infectados, com uma taxa de mortalidade de ~10% (não houve nenhum caso novo desde 2004)1.

A próxima infecção em humanos com um membro da família corona viral veio dez anos mais tarde. Desta vez, com origem na Arábia Saudita (2012) causando a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) com aproximadamente 2.500 casos confirmados e uma taxa de mortalidade de ~35% (o MERS-CoV ainda está ativo)2.

O rápido encaminhamento para o próximo surto nos leva a 2019, quando chegam notícias de uma nova e misteriosa doença respiratória de Wuhan, na China. A Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) é a cepa do coronavírus que causou a doença coronavírus 2019 (COVID-19). 

Para surpresa e choque da população global esse surto cresceu rapidamente de uma epidemia para uma pandemia global. Em 21 de janeiro de 2021, a contagem global de casos de infecção por coronavírus foi estimada em mais de 97 milhões de pessoas, com uma estimativa de 2,1 milhões de fatalidades (~2,2%) (para atualização ao vivo vá para link em endnotes)3.

Os coronavírus podem ser transmitidos por meios zoonóticos, ou seja, podem ser transmitidos entre animais e humanos. Os vetores de transmissão principais são morcegos (considerados reservatórios virais primários), camelos (ou dromedários), e outros animais (por exemplo, civeta-de-palma-mascarada), que agem como possíveis vetores  intermediários.

Os pacientes que contraem COVID-19 não adoecem todos da mesma maneira ou com a mesma intensidade de sintomas, que variam de leves, moderados ou severos a fatais, dependendo da resiliência ou constituição da pessoa afetada.

O CDC (Centers for Disease Control and Prevention) sugere que com base no membro mais bem compreendido da família coronavírus, ou seja, o aparecimento em 2012 do Coronavírus Relacionado à Síndrome Respiratória do Oriente Médio, os sintomas do MERS-CoV provavelmente aparecem entre 2 e 14 dias após a exposição (tipicamente através de gotículas transportadas pelo ar)4

Essa estimativa foi aperfeiçoada pelo estudo mais recente da  Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg (2020), que descobriu que o período médio de incubação da COVID-19 é de aproximadamente 5 dias5.

 

A Organização Mundial da Saúde (OMS) lista como sintomas mais comuns (em ordem decrescente): febre, fraqueza (cansaço, fadiga), tosse seca. A OMS também lista sintomas menos comumente relatados, como falta de ar, dores difusas (ou seja, ossos, articulações, dores musculares, dores de cabeça), dor de garganta, com uma minoria de pacientes relatando congestão nasal, náusea e diarreia6.

Algumas pessoas que testaram positivo para o coronavírus não apresentaram nenhum ou apenas sintomas muito leves; e enquanto estimativas anteriores sugeriam que quatro em cada cinco pacientes se recuperariam sem desenvolver complicações, uma meta-análise mais recente (setembro de 2020), incluindo um total de 94 ensaios clínicos de infecções por COVID constataram que apenas uma em cada cinco pessoas infectadas permaneceria assintomática7

As pessoas com maior risco de desenvolver complicações graves incluem aquelas com sistema imunológico comprometido devido a outras condições médicas, como diabetes, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (DPOC) ou pacientes com câncer recebendo quimioterápicos, por exemplo.

Entre os sérios desenvolvimentos que merecem atenção médica imediata estão a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que é causada pela tempestade de citocinas, também conhecida como síndrome da tempestade de citocinas (STC). 

Nessa fase da doença, um grande número de células infectadas pelo vírus foi morta pelas respostas imunológicas do corpo, e é a abundância dessas células mortas que contribui significativamente para gerar os sintomas como sinais de choque (perfusão inadequada dos tecidos), respiração rápida e fatigada, lábios e pele pálidos e descoloridos, confusão, hipotensão arterial, ritmo cardíaco acelerado, e aparecem co-morbidades como sepse, pneumonia, dor pleurítica, aspiração (secreções das vias aéreas superiores penetram no pulmão), e falência de órgãos, que se não forem revertidos, podem causar a morte. 

A SDRA requer intervenções urgentes, como intubação orotraqueal, ventilação mecânica, fluidos intravenosos, e intervenções farmacêuticas apropriadas para combater a oxigenação deficiente, a hipotensão arterial e outras manifestações clínicas.

A medicina alopática até hoje não oferece nenhum tratamento ou cura comprovada. Entretanto, o desenvolvimento de vacinas para o controle da replicação viral foi concluído e a implantação foi iniciada. 

O foco futuro será garantir que as vacinas não provoquem efeitos adversos graves, como a hiperativação das respostas imunes. Ao mesmo tempo, ainda será necessário desenvolver novas terapias anti-inflamatórias para combater a síndrome da tempestade de citocinas. 

Uma equipe de pesquisadores de diversas instituições acadêmicas americanas (2020)(+) conduziu uma revisão e posteriormente postulou que quatro agentes imunomoduladores não convencionais, mas prontamente disponíveis, estão prontos para ensaios clínicos para determinar sua eficácia no tratamento da COVID-19: baixa dose de interferon alfa oral, microdose de DNA, timerosal em baixa dose e fitocanabinoides como  CBD e THC.8

 

Cannabis e Coronavírus: uma mini-revisão

Esta revisão contém 18 ensaios pré-clínicos, todos publicados em 2020 e 2021, que examinaram diretamente os componentes do sistema endocanabinoide e/ou a terapêutica baseada em canabinoides no contexto do tratamento de doenças virais causadas por coronavírus. Mais especificamente, 4 testes de laboratório, 2 estudos com animais e 12 revisões ou meta-análises estão começando a oferecer uma melhor compreensão e percepção do assunto.

 

Ensaios de laboratório: um grupo de pesquisadores do Canadá (2020)(+) baseou-se na hipótese de que a modulação dos níveis da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) nos tecidos de “passagem do vírus” (como por exemplo, mucosa nasal, orofaríngea e pulmões) pode ser uma estratégia eficaz para diminuir a suscetibilidade à COVID-19. 

Essa equipe desenvolveu mais de 800 novos cultivares de cannabis sativa, na esperança de que extratos de cannabis com alto teor de CBD possam ser utilizados para diminuir a expressão da ACE2 nos locais afetados dos tecidos. O ensaio identificou 13 extratos de cannabis sativa predominantes em CBD que diminuem os níveis de proteína ACE29.

Com base nos conhecimentos anteriores, a mesma equipe do Canadá (2020)(+) usou um modelo humano artificial 3-D de vários tecidos tipicamente afetados pelo vírus (pulmões, mucosa oral e nasal) para explorar ainda mais os 13 extratos de cannabis que foram capazes de diminuir a expressão do gene ACE2 e os níveis de proteína ACE2 (ambos marcadores potenciais envolvidos na determinação da entrada viral). 

As proporções eficazes das quimiovariantes II e III dos 13 extratos ricos em CBD foram (THC:CBD): 1:1.5, 1:3, 1:9, 1:19, 1:20, 1:21 (x2), 1:24, 1:27, 1:28, 1:34, 1:35, e 1:54. Os autores postularam que a seleção de extratos de cannabis com alto teor de CBD pode desempenhar um caminho promissor no desenvolvimento de potenciais regimes de prevenção à infecção por coronavírus10.

Com base na recente descoberta que implica na protease tipo 3C (3CLpro), uma enzima chave na replicação do coronavírus, pesquisadores da Índia (2020)(+) testaram os efeitos do terpeno eucaliptol na 3CLpro. Os resultados mostraram a ligação efetiva do eucaliptol à protease da COVID-19. Dessa forma, os autores postulam que o eucaliptol pode potencialmente representar um novo mecanismo alvo para inibir a replicação do COVID-1911.

Utilizando um modelo de tecido EpiDermFTTM artificial de pele humana 3D, um grupo de cientistas do Canadá (2021)(0) testou os efeitos de 7 extratos de cannabis sativa contendo diferentes quantidades de canabinoides (THC, CBD, CBGA, CBN), bem como diferentes perfis de terpenos (como por exemplo, β-carilofeno e linalol) em dois grandes agentes pró-inflamatórios na patogênese da tempestade de citocinas, ou seja, TNFα e IL-6. 

Os dados resultantes revelaram que dos 7 extratos testados, 3 foram mais eficazes, 2 foram eficazes, 1 extrato não apresentou efeito e 1 outro produziu um efeito negativo na desregulamentação da codificação dos genes pró-inflamatórios de TNFα e IL-6. 

 

Os extratos #4, #8 e #14 foram os mais eficazes. O extrato #12 produziu um efeito negativo. Segue a composição de cada extrato:

  • O extrato #4 continha um total de 33,6%THC, 1,72%CBD, 0,32%CBGA, 0,14%CBN
  • O extrato #8 continha um total de 32,5%THC, 0,33%CBD, 0,49%CBGA, 0,05%CBN (dominante em β-cariofileno)
  • O extrato #14 continha um total de 44,3%THC, 1,1%CBD, 0,23%CBGA, 0,32%CBN.
  • O extrato #12 continha um total de 43,2%THC, 1,8%CBD, 0,92%CBGA, 0,12%CBN (dominante em linalol e guaiol).12

 

Experimentos com animais: um grupo baseado nos EUA (2020)(+) usou um modelo de rato com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Quando deixados sem tratamento, a taxa de mortalidade dos animais em teste era de 100%. 

Em contraste, a administração de Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) levou a taxa de sobrevivência para 100%, diminuiu a inflamação pulmonar e suprimiu a síndrome da tempestade de citocinas. Os autores escrevem: “Coletivamente, esse estudo sugere que a ativação de receptores endocanabinoides pode servir como uma modalidade terapêutica para tratar a SDRA associada à COVID-19”13.

Pesquisadores da Bélgica e dos Estados Unidos (2020)(+) descobriram que a administração de CBD diminuiu a liberação de citocinas pró-inflamatórias e reduziu os sintomas clínicos da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) induzida pelo poli I:C em camundongos.

Os autores concluem que o CBD pode desempenhar um papel protetor durante a SDRA, ou seja, reduzir a tempestade de citocinas, proteger os tecidos pulmonares e restabelecer a homeostase inflamatória14.

 

Meta-análises e Revisões: uma equipe de pesquisadores da Universidade da Carolina do Sul (2020)(0) propõe que os receptores de endocanabinoides merecem uma investigação intensa para explorar uma nova abordagem no tratamento da COVID-1915.

Os autores de uma revisão dos Emirados Árabes Unidos e dos EUA (2020)(0) postulam que o agonismo em receptores CB2, devido às suas propriedades imunomoduladoras, anti-inflamatórias e antivirais, pode demonstrar atividade contra a COVID-1916.

Pesquisadores canadenses (2020)(+) sugerem que, como o CBD já é amplamente utilizado no cenário clínico e apresenta um perfil de segurança favorável, os resultados de ensaios adicionais, in vitro e in vivo ou estudos de prova de conceito poderiam fornecer as evidências necessárias antes de iniciar ensaios clínicos dispendiosos17.

Uma equipe do Irã (2020)(0) propõe que opioides e/ou derivados canabinoides possam servir como uma abordagem terapêutica potencial no tratamento de pacientes da COVID-1918.

Um pesquisador dos EUA/Israel (2020)(0) descobriu que o CBD é um candidato razoável a ser estudado no ambiente pré-clínico para determinar sua eficácia potencial19.

Cientistas da África do Sul e do Reino Unido (2020)(0), procurando por novas estratégias de tratamento e prevenção da COVID-19, examinaram uma série de plantas, incluindo a cannabis, e pediram estudos clínicos para avaliar seu potencial de tratamento20.

Esta equipe de revisão sediada nos EUA (2020)(-) concluiu que o uso intenso e problemático da cannabis pode aumentar as chances de hospitalização devido às complicações respiratórias da COVID-19.21

Outra análise baseada nos EUA (2020)(+) postula que a terapêutica baseada em canabinoides pode ser útil para atenuar as infecções pelo SARS-CoV-2, eliminando a tempestade de citocinas. No entanto, eles reconhecem que são necessários ensaios clínicos22.

 

Um grupo de cientistas chineses e italianos (2020)(+) apresentaram a sua hipótese de que o  CBD tem o potencial de limitar a gravidade e a progressão da COVID-19. Os  autores argumentaram que os extratos de cannabis diminuem e regulam a expressão dos dois principais receptores do SARS-CoV2 em vários modelos epiteliais de tecidos humanos;

  • o CBD induz vários efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios; 
  • o CBD pode atenuar a síndrome da tempestade de citocinas; 
  • o CBD exibe atividade antiviral via PPARγ – e o agonismo pode inibir a gênese da fibrose pulmonar23.

Pesquisadores espanhóis e portugueses (2020)(-) concluíram que as pessoas que fumam ou utilizam canetas eletrônicas à base de cannabis correm maior risco de contrair a COVID-1924.

Uma equipe italiana (2020)(+) hipotetizou que o receptor CB2 pode ser um alvo terapêutico em emergências pandêmicas da COVID-1925.

 

Resumo Considerações Finais

No momento em que escrevemos este texto, não há ensaios clínicos (mas eles estão a caminho), que nos forneçam informações específicas baseadas em evidências para tomar decisões mais práticas ou criteriosas sobre o uso da terapêutica baseada em canabinoides nessa nova pandemia. 

Portanto, quaisquer alegações de que a cannabis seja uma cura ou um prejuízo no contexto do tratamento de pacientes com COVID-19 são atualmente infundadas por ensaios clínicos.

Em resumo, o constituinte mais estudado da cannabis no contexto das doenças coronavirais é o CBD, seguido pelo THC e pelo terpeno eucaliptol. O agonismo em receptores CB2 tem sido proposto como um possível receptor alvo. Todas as quimiovariantes da Cannabis I, II e III foram utilizados em vários ensaios pré-clínicos revisados nesta seção e, como tal, podem ser de valor.

 

Notas:

(+) As principais descobertas sugerem efeitos terapêuticos.

(0) Os principais achados demonstraram resultados mistos ou inconclusivos.

(-) Os principais achados sugerem efeitos prejudiciais.

 

Referências

1. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS). Basic Fact Sheet. https://www.cdc.gov/sars/about/fs-sars.html

2. Cristiano Salata, Arianna Calistri, Cristina Parolin, Giorgio Palù, Coronaviruses: a paradigm of new emerging zoonotic diseases, Pathogens and Disease, Volume 77, Issue 9, December 2019.

3. John Hopkins University and Medicine. Coronavirus Resource Center. https://coronavirus.jhu.edu/map.html

4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Corona Virus Disease 2019 (COVID-19). Symptoms & Testing. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html

5. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, Azman AS, Reich NG, Lessler J. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 May 5;172(9):577-582.

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7. Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, Hossmann S, Imeri H, Ipekci AM, Salanti G, Low N. Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2020 Sep 22;17(9):e1003346.

8. Mamber SW, Krakowka S, Osborn J, Saberski L, Rhodes RG, Dahlberg AE, Pond-Tor S, Fitzgerald K, Wright N, Beseme S, McMichael J. Can Unconventional Immunomodulatory Agents Help Alleviate COVID-19 Symptoms and Severity? mSphere. 2020 May 13;5(3):e00288-20.

9. Wang B, Kovalchuk A, Li D, Rodriguez-Juarez R, Ilnytskyy Y, Kovalchuk I, Kovalchuk O. In search of preventive strategies: novel high-CBD Cannabis sativa extracts modulate ACE2 expression in COVID-19 gateway tissues. Aging (Albany NY). 2020 Nov 22;12.

10. Wang, B.; Kovalchuk, A.; Li, D.; Ilnytskyy, Y.; Kovalchuk, I.; Kovalchuk, O. In Search of Preventative Strategies: Novel Anti-Inflammatory High-CBD Cannabis Sativa Extracts Modulate ACE2 Expression in COVID-19 Gateway Tissues. Preprints 2020, 2020040315.

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