Cannabis e o tratamento da Epidermólise Bolhosa

A epidermólise bolhosa (EB) é um grupo heterogêneo de doenças genéticas raras caracterizadas pela fragilidade da pele e das mucosas, resultando na formação de bolhas espontâneas ou secundárias a traumas mínimos. Essas lesões podem levar a infecções recorrentes, dor crônica e impactos significativos na qualidade de vida dos pacientes. Atualmente, o manejo da doença é apenas sintomático, sendo voltado para a prevenção de traumas, o tratamento de feridas e o alívio da dor.

Nos últimos anos, o uso de canabinoides para o tratamento da dor crônica e de condições dermatológicas complexas tem sido explorado, incluindo seu potencial terapêutico na epidermólise bolhosa. Neste post, vamos revisar os mecanismos pelos quais os canabinoides podem atuar na EB, as evidências clínicas disponíveis e as perspectivas do seu potencial terapêutico.

Epidermólise Bolhosa

A epidermólise bolhosa (EB) constitui um grupo de genodermatoses raras, caracterizadas por extrema fragilidade cutânea, resultando na formação de bolhas e erosões após traumas mínimos. A patologia apresenta uma incidência estimada de 20 casos por milhão de nascidos vivos e manifesta-se de forma altamente variável, dependendo do nível em que ocorre a clivagem da pele e da presença de comprometimento extracutâneo.¹

Do ponto de vista histológico, a descontinuidade do tecido epitelial pode ocorrer em três níveis distintos: intraepidérmico, juncional e dermolítico. Cada uma dessas variantes define um fenótipo clínico específico, influenciando o curso da doença, a gravidade das lesões e o prognóstico dos pacientes.

Classificação Clínica 

A gravidade da doença varia de formas leves a potencialmente fatais, dependendo do gene afetado e do nível de separação entre a epiderme e a derme. Atualmente, 16 genes foram identificados como responsáveis por diferentes formas de EB, e suas mutações comprometem a produção de proteínas essenciais para a adesão celular e a integridade da pele.

Na Epidermólise Bolhosa Simples (EBS), as bolhas se formam dentro da epiderme, mais especificamente no estrato basal, devido à falha na interação entre proteínas do citoesqueleto e a membrana basal. As mutações nos genes KRT5 e KRT14, responsáveis pela codificação das queratinas 5 e 14, resultam na fragilidade das células basais, levando à ruptura celular. Em alguns subtipos, a mutação no gene PLEC1, que codifica a plectina, também pode estar envolvida. Essa forma da doença tende a ser menos grave, pois as lesões não deixam cicatrizes significativas.²

Já na Epidermólise Bolhosa Juncional (EBJ), o descolamento ocorre na lâmina lúcida da membrana basal, onde proteínas essenciais à adesão, como colágeno XVII (COL17A1), integrinas α6β4 (ITGA6 e ITGB4) e laminina-332 (LAMA3, LAMB3 e LAMC2), são deficientes ou não funcionam corretamente. Essa falha estrutural impede a fixação das células basais à derme, tornando a doença uma das formas mais severas, frequentemente levando à morte nos primeiros anos de vida.²

A Epidermólise Bolhosa Distrófica (EBD), por sua vez, se caracteriza pela clivagem abaixo da membrana basal, na interface com a derme. O gene COL7A1, responsável pela produção do colágeno tipo VII, é o principal envolvido. Essa proteína forma as fibrilas de ancoragem, estruturas fundamentais para manter a coesão entre epiderme e derme. A deficiência dessa ancoragem resulta em bolhas profundas, cicatrizes progressivas e complicações sistêmicas ao longo da vida, como fusão de dedos e estenoses esofágicas.²

Por fim, a Epidermólise Bolhosa do Tipo Kindler (EBK) apresenta um fenótipo misto, com clivagens ocorrendo em diferentes níveis da junção dermoepidérmica. A mutação no gene FERMT1, que codifica a Kindlin-1, compromete a função dos queratinócitos, afetando sua proliferação e adesão à matriz extracelular. Esse subtipo pode apresentar grande variabilidade clínica, incluindo fotossensibilidade e atrofia cutânea progressiva.²

Além das lesões cutâneas recorrentes, os pacientes com EB frequentemente enfrentam um quadro doloroso intenso e refratário, que pode superar, em intensidade, condições neuropáticas severas como a neuralgia pós-herpética. O prurido crônico também representa um desafio significativo, assemelhando-se ao observado em doenças inflamatórias cutâneas persistentes, como a dermatite atópica.

Para saber como a cannabis pode reduzir a inflamação e irritação da Dermatite Atópica acesse: Como a Cannabis pode reduzir inflamação e irritação na dermatite atópica

A cronicidade das lesões favorece a formação de ulcerações persistentes, com consequente risco aumentado de infecções secundárias e cicatrização anômala, frequentemente resultando em anquilose articular e perda funcional progressiva dos membros.

O impacto da doença não se restringe ao componente físico. Estudos demonstram que pacientes com EB apresentam severas repercussões psicológicas e sociais, devido ao estigma das lesões e à necessidade de cuidados constantes. A pontuação média no escore Skindex-29, que avalia a interferência das dermatoses na qualidade de vida, evidencia um impacto mais negativo na EB distrófica do que em doenças comumente incapacitantes, como a psoríase grave.¹

Atualmente, o manejo da EB é sintomático, baseado no cuidado meticuloso das lesões, controle da dor e prurido e suporte nutricional. O acompanhamento multidisciplinar é essencial, envolvendo dermatologistas, cirurgiões plásticos, nutricionistas, fisioterapeutas e psicólogos.

Contudo, a ausência de opções terapêuticas específicas e eficazes reforça a necessidade de novas abordagens, especialmente no controle da inflamação persistente, da dor neuropática e da cicatrização inadequada.

A complexidade fisiopatológica da EB exige abordagens terapêuticas inovadoras que vão além do tratamento sintomático. Nesse contexto, os canabinoides surgem como uma alternativa promissora, dada sua capacidade de modular processos inflamatórios, reduzir a dor neuropática e promover cicatrização. Assim, considerando as lacunas terapêuticas existentes e as evidências emergentes, os canabinoides despontam como uma abordagem inovadora e promissora, que pode transformar o manejo da epidermólise bolhosa. 

Os efeitos da cannabis nos sintomas da EB

Os pacientes com Epidermólise Bolhosa frequentemente apresentam dor crônica, prurido intratável, inflamação persistente e dificuldades na cicatrização de feridas. O manejo sintomático da EB representa um desafio terapêutico significativo, pois os tratamentos convencionais muitas vezes são insuficientes e associados a efeitos adversos consideráveis.

Os canabinoides (CBs) têm sido estudados como potenciais agentes terapêuticos para diversas condições dermatológicas e inflamatórias devido à sua ação sobre o sistema endocanabinoide (SEC), um complexo sistema de sinalização celular envolvido na homeostase da pele, regulação da dor, inflamação e função imunológica. 

Os principais componentes bioativos da Cannabis, o tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), exercem efeitos moduladores sobre os receptores CB1 e CB2, além de interagirem com vias não canabinoides, como os canais TRP (Transient Receptor Potential), receptores serotoninérgicos (5-HT1A) e receptores de adenosina.

Modulação da Dor Crônica

A dor na EB pode ser classificada em múltiplas categorias, incluindo:

• Dor nociceptiva: resultante de feridas abertas, inflamação e trocas de curativos.
• Dor neuropática: secundária à degeneração nervosa periférica devido à inflamação crônica e lesões cutâneas recorrentes.

Os CBs modulam a nocicepção principalmente por meio da ativação dos receptores CB1 no sistema nervoso central (SNC) e dos receptores CB2 na pele e sistema imunológico, reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios e citocinas pró-inflamatórias. Além disso, a ativação dos canais TRPV1 pelo CBD contribui para a dessensibilização das fibras C, promovendo a analgesia.

Evidências científicas indicam que os canabinoides desempenham um papel significativo na redução do consumo de opioides em pacientes com dor crônica, oferecendo uma alternativa terapêutica promissora para minimizar os riscos associados ao uso prolongado dessas substâncias. 

Um estudo conduzido em 2020 pela Society of Cannabis Clinicians, nos Estados Unidos, avaliou 525 pacientes que utilizaram canabinoides em associação com opioides prescritos por pelo menos três meses. Os resultados foram expressivos: 40% dos participantes conseguiram interromper completamente o uso de opioides, enquanto 45% reduziram parcialmente a dose necessária para controle da dor. Além disso, 65% dos pacientes conseguiram manter a redução da dosagem por mais de um ano, e 48% relataram uma diminuição de 40% a 100% na percepção subjetiva da dor.³

Controle do prurido 

O prurido crônico é um dos sintomas mais debilitantes da EB, sendo frequentemente resistente às terapias convencionais. Estudos demonstram que os CBs possuem propriedades antipruriginosas através de múltiplos mecanismos:

• Inibição da liberação de histamina pelos mastócitos.
• Ativação dos receptores CB1 e CB2 em queratinócitos e fibras sensoriais cutâneas, reduzindo a transmissão aferente do prurido.
• Modulação dos canais TRP, como TRPV1 e TRPA1, envolvidos na sinalização do prurido.

Estudos científicos sobre distúrbios dermatológicos, como psoríase e dermatite atópica, sugerem que os CBs podem modular a resposta imune cutânea e atenuar o prurido em condições caracterizadas por disfunção do sistema endocanabinoide. Em 2022, Gao et al. conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, para avaliar os efeitos de uma formulação tópica contendo canabidiol e aspartame (JW-100) em 57 pacientes com dermatite atópica. Após duas semanas de tratamento, a grande maioria dos participantes apresentou melhorias estatisticamente significativas em diversas avaliações qualitativas da condição, incluindo redução do prurido e da inflamação cutânea, além de uma melhora geral na qualidade de vida relacionada à saúde da pele.4 

Efeitos na cicatrização de feridas e inflamação

A cicatrização das lesões na epidermólise bolhosa é comprometida por processos inflamatórios crônicos, colonização bacteriana e disfunção dos queratinócitos, resultando em retardamento na regeneração tecidual e maior susceptibilidade a complicações infecciosas. O sistema endocanabinoide desempenha um papel central nesse processo, atuando na homeostase da pele por meio da modulação de diversas vias fisiológicas, incluindo:

• Regulação da proliferação e diferenciação dos queratinócito: A ativação dos receptores CB1 e CB2 influencia o ciclo celular dos queratinócitos, promovendo um equilíbrio entre proliferação e diferenciação, essencial para a reepitelização eficiente.
• Modulação da resposta inflamatória: Os canabinoides regulam a liberação de citocinas e quimiocinas pró e anti-inflamatórias, como IL-6, TNF-α e IL-10, impactando diretamente a inflamação crônica e a resposta imune local.
• Interferência na ativação de células imunes: A sinalização canabinoide modula a atividade de macrófagos e células dendríticas na pele, reduzindo a hiperatividade imunológica e minimizando a degradação tecidual exacerbada.

A relevância terapêutica dos canabinoides na cicatrização de feridas é evidenciada com base em estudos científicos, como o conduzido por Umpreecha et al. (2023), no qual 50 pacientes com úlceras aftosas recorrentes foram tratados com uma preparação tópica contendo CBD a 0,1%. Após uma semana de aplicação três vezes ao dia, observou-se uma redução significativa no tamanho das lesões e na área eritematosa, além de efeitos anti-inflamatórios e analgésicos que contribuíram para a aceleração da cicatrização sem induzir efeitos adversos relevantes. Esses achados reforçam o potencial do CBD na modulação da inflamação e na regeneração tecidual, sugerindo um papel promissor dos canabinoides no manejo de feridas crônicas associadas à EB.5

Evidências científicas

A epidermólise bolhosa tem sido objeto de crescente interesse na pesquisa sobre o potencial terapêutico dos canabinoides, à medida que estudos clínicos e relatos de caso apontam benefícios promissores desses compostos no manejo da doença. Inicialmente, relatos de caso descreveram o uso de formulações tópicas de canabidiol e administração sublingual de extratos de cannabis como estratégias para atenuar a dor neuropática e inflamatória, reduzir a formação de bolhas, modular a resposta inflamatória e favorecer a cicatrização de feridas.6

Esses achados sugerem que a interação dos canabinoides com o sistema endocanabinoide  na pele pode desempenhar um papel fundamental na homeostase epitelial, regulando a diferenciação dos queratinócitos, a modulação imune e a regeneração tecidual.

Além disso, um estudo transversal internacional investigou o uso de canabinoides em pacientes com EB e identificou que 71 indivíduos distribuídos por cinco continentes faziam uso ou haviam utilizado medicamentos à base de cannabis para tratar a condição. A maioria dos participantes utilizou mais de uma formulação canabinoide e mais de uma via de administração, sendo as formas tópica e oral as mais frequentes. A análise dos relatos retrospectivos revelou uma redução significativa da dor e do prurido, ambos diminuindo, em média, três pontos em uma escala de 0 a 10 (p < 0,001).7

Além disso, 95% dos entrevistados relataram uma melhora global nos sintomas da EB, enquanto 94% observaram redução da dor, 91% relataram diminuição do prurido e 81% perceberam aceleração na cicatrização de feridas. Outro dado relevante foi a diminuição do uso de analgésicos em 79% dos participantes, indicando um potencial efeito poupador de opioides e anti-inflamatórios. Em relação à segurança, os efeitos adversos relatados foram majoritariamente leves, sendo a xerostomia (44%) a queixa mais comum. Esses achados reforçam o papel dos canabinoides como uma estratégia terapêutica promissora para o manejo da EB, tanto no alívio sintomático quanto na melhora da qualidade de vida dos pacientes.7

Mais recentemente, Schräder et al. (2022) compartilharam o protocolo de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e cruzado, que visa avaliar a eficácia de uma formulação sublingual contendo 10% de tetraidrocanabinol (THC) e 5% de CBD no manejo da dor crônica associada à EB. Embora os resultados desse estudo ainda não tenham sido publicados, sua realização representa um avanço significativo na busca por evidências robustas que sustentem o uso clínico de canabinoides nessa patologia rara e debilitante. A continuidade das investigações nesse campo poderá fornecer bases científicas mais sólidas para a incorporação de terapias canabinoides nos protocolos de manejo da EB, potencialmente transformando o paradigma terapêutico dessa condição.8

Conclusão

A epidermólise bolhosa é uma condição debilitante que impõe desafios significativos ao manejo clínico, especialmente no controle da dor crônica e na cicatrização de feridas. Os tratamentos convencionais são limitados, tornando essencial a busca por abordagens inovadoras que possam melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Nesse contexto, a cannabis emergem como uma alternativa promissora, com efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e cicatrizantes que podem beneficiar indivíduos com EB.

Embora as evidências científicas sobre o uso da cannabis na epidermólise bolhosa ainda estejam em desenvolvimento, os resultados preliminares sugerem benefícios clínicos relevantes. Estudos adicionais são necessários para validar sua eficácia e segurança a longo prazo, mas o potencial terapêutico da cannabis representa uma esperança para pacientes que enfrentam essa condição clínica debilitante.

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Referências

1. GONDIM DIAS DE ALBUQUERQUE KL, Bronzeado Cahino Moura de Almeida I, Antão Marques DK, Trigueiro Maia M, O. Lucena L, de Gusmão Sampaio P, et al. EFFICACY OF TETRAHYDROCANNABINOL-RICH CANNABIS OINTMENT IN A CHILD WITH RECCESSIVE DYSTROPHIC EPIDERMOLYSIS BULLOSA: CASE REPORT . RBCan [Internet]. 9º de janeiro de 2024 [citado 10º de março de 2025];2(1):13. Disponível em: https://revistacannabis.med.br/sbec/article/view/23
2. EUROPEAN GENE AND CELL THERAPY CONSORTIUM (EuroGCT). Epidermolysis Bullosa: How could gene and cell therapy help? Available at: https://www.eurogct.org/epidermolysisbullosa. Accessed on: Mar. 10, 2025.
3. Takakuwa KM, Sulak D. A Survey on the Effect That Medical Cannabis Has on Prescription Opioid Medication Usage for the Treatment of Chronic Pain at Three Medical Cannabis Practice Sites. Cureus. 2020 Dec 2;12(12):e11848. doi: 10.7759/cureus.11848. PMID: 33409086; PMCID: PMC7781576.
4. Gao, Y. et al. Novel cannabidiol aspartame combination treatment (JW-100) significantly reduces ISGA score in atopic dermatitis: Results from a randomized double-blinded placebo, controlled interventional study.J.Cosmet.Dermatol 21, 1647-1650 (2022).
5. Umpreecha, C., Bhalang, K. Charnvanich, D. & Luckanagul, J. Efficacy and safety of topical 0.1% cannabidiol for managing recurrent aphthous ulcers: a randomized controlled trial. BMC Complement. Med. Ther:. 23, 57 (2023).
6. MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.
7. Schräder, N.H.B., Gorell, E.S., Stewart, R.E. et al. Cannabinoid use and effects in patients with epidermolysis bullosa: an international cross-sectional survey study. Orphanet J Rare Dis 16, 377 (2021). https://doi.org/10.1186/s13023-021-02010-0
8. Schräder, N. H. B. et al. The C4EB study-Transvamix (10% THC / 5% CBD) to treat chronic pain in epidermolysis bullosa: A protocol for an explorative randomized, placebo controlled, and double blind intervention crossover study. PLOS ONE 17, c0277512 (2022).