O papel dos Canabinoides na cicatrização de feridas difíceis

A cicatrização de feridas é um processo biológico complexo e crucial, envolvendo a interação de diversas células e mediadores químicos que trabalham de forma coordenada para restaurar a integridade tecidual. Quando esse processo é interrompido ou prolongado, surgem as feridas crônicas, uma condição clínica desafiadora que acomete, anualmente, milhões de pacientes. Em um cenário de busca contínua por abordagens terapêuticas eficazes, os canabinoides emergem como uma alternativa promissora, especialmente devido à sua interação com o sistema endocanabinoide e seus efeitos moduladores em processos inflamatórios, regenerativos e de dor.

Feridas Crônicas: Um Desafio Multidimensional

Feridas crônicas, como úlceras venosas, úlceras diabéticas e úlceras por pressão, representam um grande desafio à saúde, devido à complexidade do processo de cicatrização. Essas lesões são caracterizadas por um estado inflamatório crônico, frequentemente associado à presença de biofilmes bacterianos, estresse oxidativo elevado e disfunções microcirculatórias, o que compromete a progressão para as fases proliferativa e de remodelação do tecido.¹

A prevalência das feridas crônicas é mais elevada em populações vulneráveis, como idosos, pacientes com doenças vasculares, acamados e diabéticos, sendo uma das principais causas de morbidade prolongada. No caso das úlceras venosas, por exemplo, estima-se que cerca de 25 milhões de adultos sejam afetados apenas nos Estados Unidos. Além do impacto econômico, a recorrência frequente dessas lesões é um desafio clínico que afeta diretamente a qualidade de vida dos pacientes, comprometendo a mobilidade, função, autoestima e saúde mental.¹

As úlceras venosas, uma das manifestações mais graves da doença venosa crônica, estão frequentemente associadas à hipertensão venosa, que promove alterações na microcirculação, como o aumento do tamanho e número de capilares. Essas alterações resultam no extravasamento de macromoléculas para o tecido subcutâneo, culminando em inflamação crônica, edema, lipodermatoesclerose e, eventualmente, ulceração cutânea. Fatores como idade avançada, histórico de trombose venosa, obesidade, gestação, trauma prévio e repouso prolongado estão entre os principais contribuintes para a insuficiência venosa crônica.¹

O manejo das feridas crônicas requer estratégias individualizadas, que considerem a etiologia específica de cada lesão. No caso das úlceras venosas, a terapia compressiva continua sendo o padrão-ouro, complementada por curativos avançados e agentes antimicrobianos para controle de infecções. Essas lesões frequentemente apresentam biofilmes bacterianos, compostos por microrganismos como Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, que dificultam a cicatrização e perpetuam a inflamação crônica.¹

Com a dificuldade de tratar feridas crônicas, novas abordagens terapêuticas têm sido exploradas, e os canabinoides surgem como uma alternativa promissora. Estudos apontam que compostos como o canabidiol possuem propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antimicrobianas, além de potencial para modular a resposta imunológica da pele. Essas características tornam os canabinoides candidatos promissores para intervenções no tratamento de feridas crônicas, oferecendo novas perspectivas no manejo dessas condições.²

O Sistema Endocanabinoide e a Fisiologia Cutânea

O sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede complexa de receptores, ligantes endógenos (endocanabinoides) e enzimas que regulam sua síntese e degradação. Embora seja amplamente conhecido por sua atuação no sistema nervoso central e imunológico, o SEC também desempenha um papel crucial na fisiologia cutânea, influenciando processos como proliferação celular, diferenciação, inflamação e homeostase da barreira epidérmica.²

Na pele, os receptores canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2) estão amplamente distribuídos em diferentes tipos celulares, incluindo queratinócitos, melanócitos, fibroblastos dérmicos, glândulas sebáceas e células imunológicas residentes, como mastócitos e macrófagos. Os endocanabinoides mais estudados, anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), também estão presentes na pele e interagem com esses receptores para modular respostas locais.²

A pele atua como um órgão neuroimunoendócrino, desempenhando um papel crucial na regulação do fluxo sanguíneo e linfático, na função das glândulas sudoríparas, na imunorreatividade e na resposta inflamatória. Nesse contexto, a inflamação cutânea atua como um processo complexo e adaptativo que envolve uma interação coordenada entre células como queratinócitos, linfócitos, macrófagos, plaquetas e células dendríticas, além de mediadores como citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Esses elementos são fundamentais para a homeostase cutânea e influenciam diretamente a imunomodulação, angiogênese e apoptose.³

Funções do SEC na Pele

1. Regulação da proliferação e diferenciação celular:
   O SEC atua na manutenção do equilíbrio entre a proliferação e a diferenciação dos queratinócitos. Disfunções nesse mecanismo estão associadas a condições como psoríase e outras dermatoses hiperproliferativas. 
2. Controle da inflamação cutânea:
   O SEC desempenha um papel anti-inflamatório, regulando a liberação de citocinas pró-inflamatórias e modulando a atividade de células imunológicas na pele. Isso é relevante em doenças inflamatórias crônicas como dermatite atópica e acne. 
3. Homeostase sebácea:
   Os receptores CB1 e CB2 são expressos em glândulas sebáceas, e sua ativação pode influenciar a produção de sebo. O canabidiol (CBD), por exemplo, demonstrou propriedades sebostáticas, sugerindo aplicações no manejo da acne. 
4. Regulação da pigmentação cutânea:
   O SEC também impacta a função dos melanócitos, modulando a produção de melanina. Estudos indicam que pode desempenhar um papel em desordens de pigmentação, como vitiligo e melasma. 
5. Cicatrização de feridas:
   O SEC contribui para a regulação do processo de cicatrização por meio da modulação da inflamação, proliferação celular e remodelação tecidual. Essa atuação destaca os canabinoides como potenciais agentes terapêuticos em feridas crônicas. 

Os receptores canabinoides CB1 e CB2 têm um papel significativo na modulação da resposta inflamatória na pele. Estudos demonstram que sua ativação regula a produção de citocinas pró-inflamatórias em queratinócitos epidérmicos, o que pode mitigar inflamações exacerbadas. Camundongos deficientes nesses receptores apresentam inflamações cutâneas mais severas, reforçando sua relevância na manutenção da integridade da barreira epidérmica.4

A ativação do CB2, em particular, mostrou reduzir infiltrações de neutrófilos e macrófagos, além de modular positivamente a proliferação e migração de queratinócitos, promovendo a reepitelização de feridas. Isso inclui a diminuição de mediadores inflamatórios como TNF-α, IL-6, IL-1β, e VEGF, destacando o potencial terapêutico dos canabinoides em processos de cicatrização.³

Os derivados canabinoides, como o canabidiol (CBD), têm demonstrado um significativo potencial terapêutico no tratamento de feridas cutâneas, tanto agudas quanto crônicas. Estudos pré-clínicos e clínicos evidenciam que esses compostos podem modular eficazmente os mecanismos moleculares envolvidos no processo de cicatrização. Em feridas crônicas de difícil cicatrização, o agonismo dos receptores CB1 pode promover uma melhoria na regeneração tecidual ao inibir a hiperproliferação dos queratinócitos, células que, em condições inflamatórias crônicas, tendem a se proliferar de maneira descontrolada, dificultando o fechamento adequado da ferida.²

O canabidiol aumenta os níveis de anandamida (AEA), inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias nos queratinócitos e regula negativamente a via de sinalização pró-inflamatória mediada pelo NF-κB. Além disso, pesquisas indicam que o CBD pode ativar o receptor de adenosina A2a, um elemento-chave em suas propriedades anti-inflamatórias.5

A capacidade do CBD de induzir a expressão de genes antioxidantes, como a heme oxigenase-1 (HMOX1), e de modular fatores regulados por NRF2 reforça seu potencial terapêutico contra o estresse oxidativo, um componente central de diversas patologias cutâneas. Um estudo conduzido por cientistas italianos demonstrou os efeitos anti-inflamatórios do canabidiol, através da inibição de quimiocinas MCP-2 e outras citocinas pró-inflamatórias em queratinócitos.6

Além disso, a ativação dos receptores CB2 no leito da ferida tem mostrado benefícios ao regular o ambiente inflamatório. Esse processo ocorre principalmente por meio da modulação do tônus funcional dos macrófagos, transformando os macrófagos M1, que são pró-inflamatórios, em macrófagos M2, com funções anti-inflamatórias. Essa mudança no perfil dos macrófagos resulta em uma diminuição da liberação de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β, e de metaloproteinases da matriz (MMPs), enzimas que podem prejudicar a integridade do tecido cicatricial e retardar a cicatrização. Com isso, os derivados canabinoides ajudam a restabelecer um ambiente mais equilibrado, favorecendo o processo de regeneração da pele e acelerando a recuperação das feridas.7,8

Para saber mais sobre como os canabinoides agem em outros distúrbios dermatológicos  acesse: Canabinoides para alívio da Psoríase: como funciona? – WeCann Academy 

Evidências Científicas 

O uso de derivados canabinoides no tratamento de feridas crônicas tem ganhado atenção crescente na literatura científica, com diversos estudos demonstrando seu potencial terapêutico tanto em modelos pré-clínicos quanto em ensaios clínicos. Os canabinoides, particularmente o CBD, têm mostrado efeitos promissores na aceleração da cicatrização, redução da dor e modulação da inflamação em feridas de difícil cicatrização.

Um estudo de Umpreecha et al. (2023) investigou a eficácia de uma preparação tópica de CBD (0,1%) no tratamento de úlceras aftosas recorrentes em 50 pacientes. Os resultados mostraram que, após uma semana de aplicação três vezes ao dia, o CBD reduziu significativamente o tamanho das úlceras e a área eritematosa, além de exibir efeitos anti-inflamatórios e analgésicos, acelerando a cicatrização sem causar efeitos colaterais. Esse estudo destaca o potencial do CBD na redução da inflamação e na aceleração da regeneração tecidual em lesões cutâneas.9

Outro estudo importante realizado por Spinella et al. (2023) comparou a eficácia do CBD tópico com a terapia padrão para o tratamento de úlceras digitais em pacientes com esclerodermia. O tratamento com CBD durante o desbridamento cirúrgico foi associado a uma redução significativa da dor e a uma melhoria nas avaliações de saúde dos pacientes. Além disso, os pacientes que utilizaram o CBD precisaram de menos terapia analgésica adicional, sugerindo que o canabinoide pode ser uma opção eficaz para o controle da dor em feridas crônicas.10

Para saber mais como os canabinoides agem no tratamento da dor crônica acesse: Cannabis no manejo da Dor Crônica – WeCann Academy

O Dr. Vincent Maida, renomado especialista no uso de cannabis medicinal, tem se destacado por suas pesquisas sobre a aplicação de canabinoides no tratamento de feridas crônicas, especialmente em condições difíceis de tratar. Em 2017, Maida e Corban publicaram um relato de caso significativo, investigando o efeito de uma formulação tópica de cannabis para o controle da dor em pacientes com Pioderma Gangrenoso, uma doença rara e extremamente dolorosa caracterizada por úlceras cutâneas.11

Nesse estudo, os pacientes receberam um tratamento com uma combinação de extratos de cannabis, incluindo CBD e THC, aplicados diretamente sobre as lesões. Os resultados foram notáveis: os pacientes relataram uma redução significativa da dor, o que, por sua vez, resultou na diminuição do uso de opioides. Esse achado é particularmente relevante, dado o uso elevado de opioides em pacientes com feridas crônicas e a crescente preocupação com os efeitos adversos desses medicamentos. Embora esse estudo tenha sido realizado com um número reduzido de pacientes, seus resultados indicam que tanto o CBD quanto o THC podem ser ferramentas eficazes na modulação da dor em feridas crônicas, oferecendo uma alternativa promissora aos tratamentos convencionais que frequentemente envolvem analgésicos opioides.11

Em ensaios clínicos mais recentes, conduzidos por Maida e colaboradores em 2020, foram avaliados os efeitos de formulações tópicas de cannabis no tratamento de úlceras de perna associadas à calcifilaxia, uma condição rara e grave caracterizada pelo depósito de cálcio nas pequenas artérias da pele, levando à formação de úlceras dolorosas e de difícil cicatrização.12,13

Em ambos os estudos, Maida et al. (2020a, 2020b) utilizaram preparações tópicas de cannabis, incluindo uma combinação de CBD e THC, aplicadas diretamente nos leitos das feridas e nos tecidos perilesionais. Os resultados mostraram uma redução significativa da dor, associada a uma cicatrização mais rápida em comparação com os tratamentos tradicionais. As úlceras foram fechadas em períodos muito mais curtos, com os pacientes apresentando melhora tanto na qualidade de vida quanto no controle da dor, além de uma redução no uso de analgésicos convencionais.12,13

Esses resultados reforçam a ideia de que os canabinoides desempenham um papel crucial não apenas na aceleração da cicatrização de feridas, mas também no controle da dor e na modulação da resposta inflamatória, aspectos fundamentais no tratamento de condições crônicas e recalcitrantes, como a calcifilaxia. Esses achados oferecem uma base sólida para a consideração dos canabinoides como uma opção terapêutica adicional e eficaz no manejo de feridas crônicas, particularmente em situações onde os tratamentos convencionais falham.

Conclusão

O uso de canabinoides na cicatrização de feridas crônicas representa uma fronteira promissora na medicina endocanabinoide, com potencial para transformar o manejo dessas condições desafiadoras. Ao modular processos chave como inflamação, proliferação celular e dor, os canabinoides oferecem uma abordagem integrada e inovadora para o tratamento de feridas.

Para os médicos, compreender o papel do SEC na fisiopatologia cutânea e os mecanismos de ação dos canabinoides é essencial para explorar as aplicações clínicas dessa terapia emergente. À medida que a ciência avança, os canabinoides têm o potencial de redefinir os padrões de cuidado em cicatrização de feridas, proporcionando alívio e recuperação para pacientes que enfrentam as dificuldades das feridas crônicas.

Manter-se atualizado sobre o uso medicinal da cannabis é indispensável para que os médicos ofereçam opções terapêuticas seguras e baseadas em evidências aos seus pacientes. Nesse contexto, a WeCann destaca-se como uma parceira essencial da comunidade médica, proporcionando suporte na tomada de decisões clínicas fundamentadas em ciência. Por meio de recursos técnicos, como o Tratado de Medicina Endocanabinoide, a instituição capacita os médicos a explorar com profundidade o potencial terapêutico dos canabinoides no manejo de condições complexas, incluindo as feridas crônicas de difícil manejo. Essa abordagem promove uma compreensão abrangente das aplicações seguras e eficazes da cannabis medicinal, permitindo que os médicos integrem essas terapias de forma ética, responsável e alinhada às mais recentes descobertas científicas.

Referências

1. Condutas e inovações nos cuidados com feridas crônicas. São Carlos: Universidade de São Paulo, 2024.
2. MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.
3. FANTINEL, Melani Giacobbo. Canabidiol na Dermatologia: Uma Abordagem Promissora para Tratamentos Dermatológicos Anti-inflamatórios. 2024. Artigo (Graduação) – Curso de Farmácia, Universidade do Vale do Taquari – Univates, Lajeado, 08 jul. 2024. Disponível em: http://hdl.handle.net/10737/4377.
4. Tóth. Cannabinoid Signaling in the Skin: Therapeutic Potential of the “C(ut)annabinoid” System. Molecules. 2019. ed. 24, v. 5, pag. 918. 
5. Oláh, A. Tóth, B.I. Borbíró, I. Sugawara, K. Szöllõsi, A.G. Czifra, G. Pál, B. Ambrus, L. Kloepper, J. Camera, E. Ludovici, M. Picardo, M. Voets, T. Zouboulis, C.C. Paus, R. Bíró, T. Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes. J Clin Invest. 2014. ed. 124, v. 9, pag. 3713-24.
6. Grymel, M. Grabiec, P. Nurkowska, K. Cannabidiol – characteristic and application in cosmetology and dermatology. Aesth Cosmetol Med. 2021. ed. 10, v. 6, pag. 299-303. 
7. Casares, L. et al. Cannabidiol induces antioxidant pathways in keratinocytes by targeting BACH1 Redox Biol. 28, 101321 (2020).
8. Sangiovanni, E. et al. Cannabis sativa L. extract and cannabidiol inhibit in vitro mediators of skin inflammation and wound injury. Phytother. Res. 33, 2083-2093 (2019).
9. Umpreecha, C., Bhalang, K. Charnvanich, D. & Luckanagul, J. Efficacy and safety of topical 0.1% cannabidiol for managing recurrent aphthous ulcers: a randomized controlled trial. BMC Complement. Med. Ther:. 23, 57 (2023).
10. Spinella, A. et al. Topical Cannabidiol in the Treatment of Digital Ulcers in Patients with Scleroderma: Comparative Analysis and Literature Review. Adv. Skin Wound Care 36, 18-23 (2023).
11. Maida, V. & Corban, J. Topical Medical Cannabis: A New Treatment for Wound Pain-Three Cases of Pyoderma Gangrenosum. J. Pain Symptom Manage 54,732-736 (2017).
12. Maida, V., Shi, R. B., Fazzari, F. G. T. & Zomparelli. L. Topical cannabis-based medicines – A novel paradigmand treutment for nonuremic ealeiphrlis leg ulcers: An open label trial. Int. Wound )- 17, 1508-1516 (2020).
13. Maida, V., Shi, R, B., Fazzari, F. G. T. & Zomparelli. L.Promoting wound healing of uremic calciphylaxeg leg ulcers using topical cannabis-based medicines. Dermatol. Ther, 33, (2020).