Leitura: 20 minutosO sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede biológica complexa que desempenha um papel central na regulação de vários processos fisiológicos, incluindo dor, humor, apetite, memória e inflamação. Embora tenha sido descoberto nas últimas décadas, suas funções e a influência no corpo humano cada vez mais despertam o interesse de pesquisadores de diversas áreas da saúde, desde a neurologia até a imunologia. Com os avanços no uso terapêutico de canabinoides, como o canabidiol (CBD) e o tetraidrocanabinol (THC), o estudo desse sistema se torna cada vez mais relevante. No post de hoje, iremos explorar a importância de estudar o sistema endocanabinoide e entender como a modulação do SEC pode impactar no tratamento de diversas patologias.
O que é o Sistema Endocanabinoide?
O sistema endocanabinoide é uma rede de sinalização biológica fundamental para a manutenção da homeostase no corpo humano. Ele regula uma variedade de processos fisiológicos e está envolvido em funções como controle da dor, humor, apetite, memória, sono e resposta imunológica.¹ Esse sistema é composto por três elementos principais: os receptores canabinoides, os endocanabinoides (substâncias produzidas naturalmente pelo corpo que ativam esses receptores), e as enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinoides.
Receptores Canabinoides
Os receptores canabinoides são proteínas localizadas na superfície de diversas células do corpo. Eles fazem parte da superfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCR), que modulam diversas vias de sinalização intracelular. Os dois receptores mais bem caracterizados no SEC são o CB1 e o CB2.
Receptor CB1: Predominante no sistema nervoso central (SNC), o CB1 é um dos receptores mais abundantes no cérebro, influenciando processos como aprendizado, memória, cognição, controle motor e apetite. No entanto, também está presente em órgãos periféricos, como o fígado, trato gastrointestinal e tecido adiposo, desempenhando papeis importantes na regulação metabólica. A ativação dos receptores CB1 do SNC por canabinoides como o THC é responsável pelos efeitos psicotrópicos da cannabis.¹
Receptor CB2: Embora inicialmente considerado restrito ao sistema imunológico, estudos mais recentes mostram que o CB2 também está presente no SNC, particularmente em células da microglia e em condições inflamatórias ou neurodegenerativas. Sua ativação tem sido associada a funções anti-inflamatórias e imunomoduladoras, tornando-se um alvo promissor para o desenvolvimento de novas terapias.¹
Receptores não canabinoides e outros alvos
Além dos receptores CB1 e CB2, os canabinoides também podem interagir com uma variedade de outros alvos moleculares. Entre eles estão receptores acoplados à proteína G (GPR55, GPR18), receptores de serotonina (5-HT), receptores de adenosina e canais iônicos, como TRPV1, envolvidos na percepção da dor e regulação da temperatura corporal. Esses alvos adicionais ampliam o espectro de ação dos canabinoides e reforçam seu potencial terapêutico em diversas áreas, como o manejo da dor neuropática, distúrbios metabólicos e condições neurodegenerativas.²
Endocanabinoides
Os endocanabinoides são moléculas sinalizadoras produzidas pelo corpo que se ligam aos receptores canabinoides. Eles são derivados de ácidos graxos poli-insaturados e, ao contrário dos neurotransmissores convencionais, não são armazenados em vesículas sinápticas. Eles são sintetizados sob demanda, em resposta a estímulos fisiológicos. Os dois endocanabinoides mais estudados são:
Anandamida (AEA): Esse foi o primeiro endocanabinoide descoberto, a anandamida se liga preferencialmente aos receptores CB1, desempenhando um papel importante na regulação de funções como humor, apetite e memória. Seu nome deriva da palavra sânscrita “ananda”, que significa felicidade, uma referência aos seus efeitos sobre o humor.³
2-Araquidonoilglicerol (2-AG): Identificado pouco depois da Anandamida, este endocanabinoide se liga tanto aos receptores CB1 quanto CB2, com uma afinidade maior do que a anandamida. Ele está amplamente presente no sistema nervoso central e desempenha papel fundamental em processos de plasticidade sináptica, como memória e aprendizado, e a neuroproteção.4
Enzimas Metabólicas
A regulação dos níveis de endocanabinoides no corpo é mediada por enzimas específicas, que os sintetizam e degradam de maneira rápida e eficiente. São responsáveis por assegurar que os níveis dos endocanabinoides sejam regulados no corpo, conforme necessário.
Síntese: A produção de endocanabinoides ocorre através de várias vias enzimáticas. A anandamida, por exemplo, é sintetizada a partir do precursor N-araquidonoil-fosfatidiletanolamina (NAPE) pela ação da enzima NAPE-fosfolipase D (NAPE-PLD).5
Degradação: Após exercerem seus efeitos, os endocanabinoides são rapidamente degradados por enzimas específicas. A anandamida é degradada pela enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), enquanto o 2-AG é degradado principalmente pela monoacilglicerol lipase (MAGL). Essas enzimas garantem que os níveis de endocanabinoides no organismo sejam precisamente controlados, evitando efeitos prolongados ou desregulados.5
Funções do Sistema Endocanabinoide
O SEC exerce sua função primordial ao atuar como um modulador homeostático, regulando sistemas fisiológicos em resposta a estímulos internos e externos. Algumas de suas funções incluem:
Regulação da Dor
O SEC modula a percepção da dor através da ativação dos receptores canabinoides, principalmente o CB1 no sistema nervoso central e o CB2 em células imunes. O receptor CB1 quando é ativado por endocanabinoides ou por fitocanabinoides como o THC e o CBD, desempenha um papel chave na modulação da transmissão nociceptiva — o processo pelo qual estímulos dolorosos são percebidos e interpretados pelo cérebro.
No SNC, o CB1 está presente em terminais pré-sinápticos, onde sua ativação reduz a liberação de neurotransmissores como o glutamato e a substância P, ambos envolvidos na amplificação da sinalização da dor. Ao inibir esses neurotransmissores, o SEC reduz a sensibilidade a estímulos dolorosos. Durante estados de dor crônica, o fenômeno da sensibilização central — aumento da sensibilidade à dor devido à amplificação dos sinais nociceptivos — é um problema comum. A ativação do CB1 nos neurônios da medula espinhal e do cérebro pode reduzir essa sensibilização, ajudando a mitigar a dor crônica ou neuropática.
O receptor CB1 também está presente em regiões do cérebro que processam a dor, como o córtex cerebral, o tálamo e a amígdala. Ao ativar esses receptores, o SEC modula a percepção emocional da dor, diminuindo a ansiedade e o estresse associados à experiência dolorosa. Diferente do CB1, o receptor CB2 é principalmente expresso em células do sistema imunológico e tecidos periféricos, como pele e articulações.¹
A ativação do CB2 desempenha um papel crucial na regulação da resposta inflamatória, o que é especialmente importante no controle da dor inflamatória, que acompanha condições como artrite, lesões musculoesqueléticas e doenças autoimunes. Com a ativação do CB2 em células imunes, como macrófagos e células T, ocorre a supressão de produção de citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina-6 (IL-6). Essas citocinas são potentes mediadores da inflamação e da dor, e sua inibição diminui os sinais inflamatórios que intensificam a nocicepção.¹
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Modulação do Humor
O SEC desempenha um papel fundamental na regulação do humor e no controle das emoções. Ele atua diretamente no sistema límbico, uma área crucial do cérebro responsável pelo processamento emocional. Um dos principais mecanismos envolvidos é a ativação dos receptores CB1, localizados em regiões como o hipocampo e a amígdala, que são associadas a respostas emocionais e à formação de memórias. A ativação desses receptores é conhecida por induzir efeitos ansiolíticos e antidepressivos, contribuindo para a regulação do humor e o alívio de estados de ansiedade.
O endocanabinoide anandamida, também conhecido como a “molécula da felicidade” é particularmente relevante nesse contexto. Em indivíduos sem medicação que apresentam episódios de depressão maior, níveis séricos de anandamida e 2-AG tendem a ser reduzidos em comparação com indivíduos saudáveis, sugerindo uma relação entre baixos níveis desses compostos e a presença de sintomas depressivos.6 No entanto, em pacientes com depressão leve, observa-se um aumento na anandamida, indicando um provável mecanismo de regulação homeostática nos estágios iniciais da doença.6
A associação entre os níveis de endocanabinoides e a gravidade dos sintomas emocionais também foi observada em outras condições. Níveis elevados de oleoiletanolamida (OEA) foram associados a sintomas depressivos mais intensos, incluindo fadiga, alterações do apetite e distúrbios do sono, enquanto altos níveis de anandamida foram relacionados a uma menor presença de ansiedade em pacientes não medicados.6 É evidente a relevância do SEC como um sistema potencialmente regulador do humor e dos sintomas emocionais, o que sugere que os endocanabinoides periféricos podem ser biomarcadores para a gravidade dos sintomas em transtornos de humor.
Essas descobertas fornecem bases importantes para novas abordagens terapêuticas que visam a modulação do SEC, explorando o potencial dos endocanabinoides no tratamento de distúrbios emocionais. Com o avanço das pesquisas, entender melhor as variações dos endocanabinoides em diferentes condições e tratamentos poderá auxiliar no desenvolvimento de terapias mais eficazes e personalizadas.
Regulação do Apetite e Metabolismo
O SEC é essencial para a manutenção da homeostase energética, promovendo o armazenamento de energia e regulando o apetite e o metabolismo tanto em nível central quanto periférico. A ativação dos receptores CB1 (CBR1) está associada ao aumento do apetite e da ingestão de alimentos, além de estimular a lipogênese e a captação de glicose em tecidos periféricos. Estudos em modelos animais demonstraram que o bloqueio do CBR1 resulta na diminuição do consumo alimentar, e, em tratamentos prolongados, leva à redução do peso corporal, melhora na sensibilidade à insulina e leptina, e em indicadores como níveis de glicose e lipídios no sangue, além de contribuir para a redução da esteatose hepática e fibrose.7
A leptina, um hormônio anorexígeno, interage com o SEC, diminuindo a síntese de endocanabinoides e reduzindo a expressão do CBR1 no hipotálamo, o que contribui para a redução do apetite. A ausência de estimulação do CBR1 aumenta a sensibilidade à leptina, enquanto a ativação do CBR1 inibe a ação da leptina, limitando seu efeito anorexígeno. Em casos de obesidade, a resistência à leptina compromete essa interação, resultando no aumento do apetite. Agonistas inversos do CBR1 mostraram potencial para reverter essa resistência, reduzindo os níveis de leptina circulante e influenciando a produção de leptina nos adipócitos, possivelmente ao agir diretamente no CBR1 ou aumentar o tônus simpático.7
No estado de privação alimentar, os endocanabinoides são liberados no hipotálamo e prosencéfalo límbico, ativando o CBR1 e estimulando o apetite por meio de interações com outros sinais orexígenos. A ativação do CBR1, por exemplo, induz a produção do neuropeptídeo Y (NPY) nos neurônios orexígenos NPY/AgRP, aumentando o impulso alimentar. Curiosamente, a ativação do CBR1 nos neurônios anorexígenos pró-opiomelanocortina (POMC) promove a produção de β-endorfina, um peptídeo orexígeno, sem estimular a liberação do hormônio anorexígeno α-MSH, destacando a complexidade do controle do apetite pelo SEC.7
Perifericamente, o SEC regula a ingestão alimentar através do nervo vago e modula processos no trato gastrointestinal, incluindo secreção e motilidade gástrica. A ativação do CBR1 em adipócitos estimula a lipogênese e inibe a produção de adiponectina, uma proteína reguladora da sensibilidade à insulina e do metabolismo lipídico, associando o SEC à obesidade e desregulação metabólica. Em contraste, o CBR2, outro receptor endocanabinoide, mostrou-se envolvido na modulação do apetite e controle do peso corporal, embora seus efeitos sejam menos consistentes. Em modelos animais, a ativação do CBR2 está associada à diminuição do apetite e à melhora da sensibilidade à insulina.7
Modulação do Sono
O sistema endocanabinoide desempenha um papel importante na regulação do ciclo sono-vigília, com diversas evidências apontando para a influência dos endocanabinoides no controle do sono. Estudos demonstram que os receptores canabinoides, especialmente o CB1, modulam a duração e a qualidade do sono. Por exemplo, injeções do antagonista CB1, SR141716A, aumentaram o tempo de vigília e reduziram o sono de ondas lentas (SWS) e o sono REM em experimentos com animais. Em contraste, a administração central da anandamida, um agonista endocanabinoide, produziu efeitos opostos, promovendo o sono — efeito que foi bloqueado pelo mesmo antagonista CB1. Isso sugere que a ativação do CB1 pelo endocanabinoide anandamida está associada à indução do sono.8
Outro componente crucial na modulação do sono pelo SEC é a enzima FAAH, que regula a degradação da anandamida. Inibidores de FAAH, como o URB597, promovem o estado de vigília e reduzem o SWS, aparentemente ao aumentar a acumulação de outros lipídios (como OEA e PEA) que também são substratos da FAAH. Estes lipídios parecem interagir com o receptor PPAR-α, sugerindo que parte dos efeitos indutores de vigília possa ser mediada pela ativação desse receptor. Adicionalmente, a OEA e a PEA influenciam a neurotransmissão dopaminérgica, um mecanismo que pode estar ligado à modulação dos estados de sono e vigília.8
Função Imune e Modulação da Inflamação
O SEC possui um papel essencial na modulação da função imunológica e na regulação de processos inflamatórios, contribuindo para o equilíbrio das respostas imunológicas inata e adaptativa. Através da ativação de receptores específicos, o SEC influencia diretamente a atividade de várias células imunológicas, o que é fundamental para manter a homeostase imunológica e prevenir respostas inflamatórias exacerbadas que poderiam danificar os tecidos.
Um dos principais mecanismos de ação do SEC ocorre via receptor CB2, encontrado em grande quantidade em células do sistema imunológico, como macrófagos e neutrófilos, que são essenciais para a resposta imune inata. A ativação do CB2 regula a migração celular e a liberação de citocinas, moléculas sinalizadoras críticas para a comunicação e coordenação da resposta imunológica. Esse processo permite ao SEC controlar o nível de inflamação sem desencadear reações excessivas, o que é especialmente importante para evitar condições inflamatórias crônicas ou autoimunes.¹
Além disso, o SEC exerce um papel anti-inflamatório através do CB2, moderando a resposta imune inata e evitando danos teciduais causados pela inflamação exacerbada. Dessa forma, o sistema endocanabinoide atua como um “freio natural” na resposta inflamatória, mantendo o sistema imune em um estado equilibrado. Esse efeito é amplificado pela sua capacidade de regular a produção e liberação de citocinas, ajudando a ajustar a intensidade e a direção da resposta imunológica conforme necessário para uma defesa eficiente e controlada.
As células T, essenciais para a imunidade adaptativa, também são influenciadas pelo SEC. A ativação de células T pelo CB2 regula tanto sua proliferação quanto sua função, auxiliando no controle da resposta adaptativa e no equilíbrio entre ações pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, que são cruciais para uma imunidade adequada sem danos colaterais.9
Importância clínica e relevância terapêutica do SEC
O sistema endocanabinoide possui uma importância clínica significativa devido ao seu papel na modulação de diversos processos fisiológicos essenciais para o equilíbrio do organismo, como o controle da dor, a regulação do humor e o ajuste do apetite e metabolismo. A relevância terapêutica do SEC se destaca à medida que estudos apontam que sua modulação pode ser uma abordagem eficaz para tratar uma série de condições, incluindo dor crônica, ansiedade e distúrbios alimentares. A presença dos receptores canabinoides CB1 e CB2 em diferentes partes do corpo e sua interação com moléculas endógenas, como a anandamida e o 2-AG, tornam o SEC um alvo valioso para intervenções terapêuticas que buscam aliviar sintomas de doenças complexas e crônicas.
Além disso, o SEC possui uma função homeostática crucial, agindo de maneira adaptativa em resposta a estímulos e variações no ambiente fisiológico. Sua capacidade de regular o sistema imunológico e a inflamação o coloca em destaque no manejo de doenças autoimunes e inflamatórias. Com o avanço das pesquisas, o estudo do SEC e de suas interações com canabinoides exógenos, como o THC e o CBD, abre caminhos para o desenvolvimento de novas terapias que não apenas aliviam sintomas, mas também promovem o reequilíbrio dos sistemas biológicos, tornando-se uma área promissora para uma medicina de precisão.
A contínua investigação do SEC não só amplia o entendimento sobre seu papel no corpo humano, mas também oferece novas perspectivas para tratamentos de diversas patologias, com potencial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Nesse sentido, a WeCann Academy tem um papel fundamental, oferecendo recursos técnicos, como o Tratado de Medicina Endocanabinoide e capacitando médicos com embasamento científico para integrar terapias à base de cannabis de forma segura e eficaz.
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Referências
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- Devane, W.A. et al, Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258, 1946-1949 (1992).
- Pertwee, R. G. Endocannabinoids and their pharma-cological actions. Endocannabinoids 1-37 (2015).
- Blankman, J. L & Cravat, B. F Chemical probes of endocannabinoid metabolism. Pbarmacol. Rev, 65, 849-871 (2013).
- Garani R, Watts JJ, Mizrahi R. Endocannabinoid system in psychotic and mood disorders, a review of human studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Mar 2;106:110096. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110096. Epub 2020 Sep 6. PMID: 32898588; PMCID: PMC8582009.
- Kurtov M, Rubinić I, Likić R. The endocannabinoid system in appetite regulation and treatment of obesity. Pharmacol Res Perspect. 2024; 12:e70009. doi:10.1002/prp2.70009
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