Cannabis e Esquizofrenia/Psicose

A relação entre o uso de cannabis e o desenvolvimento de Esquizofrenia e Psicose é um tópico de grande interesse e controvérsia na psiquiatria. O composto psicotrópico tetraidrocanabinol (Δ9-THC), presente na cannabis, tem sido consistentemente associado a um aumento no risco de desenvolvimento de sintomas psicóticos, especialmente em indivíduos geneticamente predispostos. No entanto, a cannabis contém outros compostos, como o canabidiol (CBD), que têm mostrado um potencial terapêutico significativo no tratamento de transtornos psicóticos. Neste post vamos explorar não apenas os riscos relacionados ao uso de Δ9-THC, mas também o papel promissor do CBD como agente antipsicótico, destacando os mecanismos subjacentes e os fatores que influenciam o impacto da cannabis sobre essas condições clínicas.

Psicose e Esquizofrenia

A Esquizofrenia é uma condição mental grave que provoca uma distorção profunda da percepção da realidade, levando a episódios psicóticos. Durante esses episódios, os pacientes experienciam alucinações, delírios e pensamentos desorganizados, tornando difícil distinguir o que é real do que é imaginário. A psicose, portanto, é um dos sintomas centrais da esquizofrenia e representa uma perda de contato com a realidade, resultando em graves impactos na vida cotidiana. Esses episódios comprometem a funcionalidade do paciente, tornando tarefas simples em atividades desafiadoras e prejudicando significativamente o relacionamento com familiares e a reintegração social. A combinação de psicose e outros sintomas associados à esquizofrenia gera um impacto devastador na qualidade de vida desses pacientes.

Estima-se que a esquizofrenia acometa cerca de 0,32% da população mundial, o que corresponde a aproximadamente 24 milhões de pessoas, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).¹ Entre adultos, a prevalência pode chegar a 0,45%, com os primeiros sintomas frequentemente surgindo no final da adolescência ou início da idade adulta. A doença tende a manifestar-se mais cedo nos homens em comparação com as mulheres, e há uma relação clara com a predisposição genética à doença.

Indivíduos com esquizofrenia muitas vezes apresentam comorbidades que afetam seu estado de saúde global, como doenças cardiovasculares, metabólicas e infecciosas. Esses problemas de saúde, combinados com o manejo complicado da esquizofrenia, resultam em uma taxa de mortalidade 2 a 3 vezes maior do que a observada na população geral. Essas comorbidades tornam o tratamento da esquizofrenia mais desafiador, exigindo uma abordagem de cuidado integral.¹

Os sintomas da esquizofrenia são amplos e podem variar bastante entre os pacientes, mas em geral são divididos em três grandes categorias:

• Sintomas psicóticos: Estes sintomas incluem alucinações (percepções de estímulos visuais ou auditivos que não estão realmente presentes), delírios (crenças falsas, muitas vezes paranoicas, que não correspondem à realidade) e pensamentos desorganizados, que prejudicam severamente a capacidade de comunicação e o julgamento da realidade. Esses sintomas são os mais reconhecidos da esquizofrenia e contribuem para o comportamento irracional do paciente.

• Sintomas negativos: Caracterizam-se pela perda de motivação, interesse e prazer em atividades anteriormente apreciadas (anedonia). Também podem incluir isolamento social, dificuldade em demonstrar emoções e apatia. Esses sintomas são frequentemente confundidos com depressão, mas na esquizofrenia, eles estão associados ao comprometimento das funções mentais básicas e tornam o paciente menos responsivo ao ambiente ao seu redor.

• Sintomas cognitivos: Refletem-se no comprometimento de funções cognitivas como a memória, atenção e concentração, o que dificulta a interação social e o desempenho no trabalho. Esses sintomas não são facilmente perceptíveis, mas causam grandes dificuldades no cotidiano dos pacientes, afetando seu funcionamento geral.

O manejo da esquizofrenia envolve uma abordagem multidisciplinar que combina intervenções psicossociais e farmacológicas. O tratamento farmacológico é geralmente feito com antipsicóticos, medicamentos que visam equilibrar os sistemas de neurotransmissão, principalmente os receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos, que são disfuncionais em indivíduos esquizofrênicos. Embora os antipsicóticos sejam eficazes no controle dos sintomas, eles podem apresentar efeitos colaterais significativos, como ganho de peso, sonolência, boca seca, além de sintomas extrapiramidais, como tremores e inquietação.

O uso de cannabis em relação à esquizofrenia é um tópico complexo e amplamente debatido. O composto de maior potencial psicotrópico presente na planta, o Δ9-Tetraidrocanabinol, tem sido relacionado ao aumento do risco de desenvolvimento de sintomas psicóticos em indivíduos geneticamente predispostos. O Δ9-THC atua no sistema endocanabinoide e pode aumentar a liberação de dopamina, exacerbando os sintomas psicóticos, como alucinações e delírios. Além disso, há evidências que sugerem que o uso frequente de cannabis pode antecipar o início da esquizofrenia em pessoas vulneráveis, consolidando-se como um fator de risco importante. No entanto, é crucial ressaltar que essas evidências não estabelecem uma relação de causalidade definitiva, uma vez que múltiplas variáveis, como fatores genéticos e ambientais, também podem influenciar no desenvolvimento da doença.²

Por outro lado, o canabidiol, outro composto frequentemente encontrado na cannabis, tem demonstrado potencial antipsicótico em diversas pesquisas. Diferentemente do Δ9-THC, o CBD caracteristicamente não apresenta propriedades psicotrópicas e age de maneira moduladora no sistema endocanabinoide, podendo reduzir, inclusive, a hiperatividade dopaminérgica associada à psicose. Estudos preliminares indicam que o CBD pode ser uma alternativa terapêutica adjunta em pacientes com esquizofrenia, especialmente em casos em que os antipsicóticos tradicionais causam efeitos colaterais significativos e resultados limitados.

Sistema Endocanabinoide na Esquizofrenia e Psicose

O sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede complexa de lipídios endógenos e seus receptores, que desempenha um papel crucial na modulação da neurotransmissão e na homeostase cerebral. Sua relevância na fisiopatologia da esquizofrenia tem sido objeto de crescente investigação, dado o envolvimento dos receptores canabinoides em regiões do cérebro que regulam funções cognitivas e emocionais.

As densidades mais elevadas de receptores canabinoides tipo 1 (CB1) são observadas em áreas críticas, como o córtex pré-frontal, o hipocampo, os gânglios da base e o córtex cingulado anterior. Essas regiões são conhecidas por sua participação na modulação de circuitos neurais envolvidos na psicose. A interação entre os neurônios glutamatérgicos, GABAérgicos e dopaminérgicos é fundamental para compreender como as disfunções do SEC podem estar associadas ao desenvolvimento e à gravidade da SCZ.³

Estudos demonstraram que os níveis de anandamida e 2-araquidonilglicerol (2-AG) estão alterados em indivíduos com esquizofrenia. Especificamente, a concentração de anandamida no líquido cefalorraquidiano de pacientes esquizofrênicos é superior à observada em controles saudáveis, sugerindo um estado de hiperatividade do SEC.4 Além disso, a correlação entre a remissão clínica e a diminuição dos níveis de anandamida e da expressão de receptores canabinoides destaca o papel do SEC na modulação das respostas neuroimunes na SCZ.

A relação entre o SEC e o sistema imunológico é corroborada por evidências que indicam alterações imunológicas significativas em pacientes esquizofrênicos. O receptor canabinoide tipo 2 (CB2), em particular, tem sido identificado como um mediador importante nesse contexto, sugerindo que a modulação do SEC pode influenciar não apenas a neurotransmissão, mas também a resposta inflamatória associada à SCZ.

Variações genéticas nos genes que codificam os componentes do SEC, como o CNR1, têm sido associadas a um maior risco de desenvolver a SCZ. Polimorfismos em genes que codificam as enzimas envolvidas na degradação de endocanabinoides, como a FAAH, também foram relacionados à patologia, oferecendo perspectivas sobre biomarcadores potenciais para a doença.5

No que diz respeito à ação dos fitocanabinoides, THC e CBD têm efeitos opostos nessa neuroquímica cerebral. O THC é conhecido por exacerbar a neurotransmissão dopaminérgica e glutamatérgica em regiões associadas à psicose, e o seu uso em populações de risco e em pacientes esquizofrênicos deve ser extremamente cauteloso. Apesar de algumas evidências indicarem que a exposição a baixas doses de cannabis contendo THC pode oferecer benefícios cognitivos em determinados pacientes com SCZ, os riscos associados a doses elevadas permanecem uma preocupação extremamente relevante. O CBD, por outro lado, tem mostrado a capacidade de mitigar esses efeitos, apresentando propriedades ansiolíticas e antipsicóticas, amplamente investigadas em ensaios clínicos recentes e surgindo, portanto, como uma estratégia terapêutica promissora no tratamento da SCZ.6

A intersecção entre o SEC e a esquizofrenia é um campo emergente de estudos, que demanda uma exploração contínua. A complexidade dessa relação sugere que tanto a hipersensibilidade quanto a hipoatividade do SEC podem contribuir para a sintomatologia da SCZ, e que a modulação farmacológica dos componentes do SEC e o uso da Cannabis podem abrir novas perspectivas para o tratamento dessa condição desafiadora.

Para aprofundar seus conhecimentos em Sistema Endocanabinoide acesse: O que é o Sistema Endocanabinoide? (wecann.academy)

Evidências Científicas

Os ECR são fundamentais para estabelecer a eficácia e segurança de intervenções terapêuticas. Um dos primeiros estudos relevantes do uso do CBD no manejo de sintomas psicóticos foi conduzido por Leweke et al. (2012), que realizou um ECR duplo-cego para comparar o CBD com a amissulprida, um antipsicótico amplamente utilizado. Este estudo incluiu 39 pacientes diagnosticados com SCZ, onde 20 receberam CBD (até 800 mg/dia) e 19 foram tratados com amissulprida. Os resultados mostraram que ambos os grupos apresentaram uma redução significativa nos sintomas psicóticos. No entanto, o grupo que recebeu CBD demonstrou um perfil de efeitos colaterais mais favorável, além de um aumento significativo nos níveis séricos de anandamida, um importante endocanabinoide, correlacionando-se positivamente com a melhora clínica.8

Em 2018, um conjunto de ensaios clínicos randomizados foi publicado, aprofundando a investigação sobre o uso do canabidiol  no tratamento da esquizofrenia. McGuire et al. (2018) conduziram um ECR que avaliou a eficácia do CBD como um complemento ao tratamento convencional em 88 pacientes diagnosticados com SCZ. Os participantes foram randomizados para receber 1.000 mg/dia de CBD em adição ao seu regime antipsicótico padrão durante um período de nove semanas. Os resultados demonstraram uma redução significativa nos sintomas positivos da SCZ, como alucinações e delírios, em comparação ao grupo de controle que recebeu placebo. Essa melhoria foi avaliada utilizando escalas de avaliação psiquiátrica padronizadas, que mostraram uma diminuição nos escores de sintomas positivos, sugerindo que o CBD pode ter um papel adjuvante eficaz quando usado em combinação com antipsicóticos tradicionais.9

Em contraste, o estudo de Boggs et al. (2018) focou na eficácia do CBD em uma dosagem de 600 mg/dia por seis semanas. Este ECR incluiu uma amostra de pacientes com SCZ, mas não encontrou diferenças significativas nos sintomas positivos, negativos ou cognitivos entre o grupo que recebeu CBD e o grupo placebo. Os autores sugeriram que a dose e a duração do tratamento podem ter influenciado os resultados, além de considerarem o possível impacto do tamanho da amostra, que pode ter limitado a detecção de efeitos significativos. Essa discrepância entre os resultados destaca a complexidade do tratamento da SCZ e a necessidade de mais investigações para determinar a eficácia do CBD em diferentes dosagens e contextos clínicos.10

Por outro lado, Bhattacharya et al. (2018) investigaram os efeitos neurobiológicos do CBD em um modelo clínico de psicose. Neste ensaio, os pesquisadores administraram uma dose única de 600 mg de CBD a 33 participantes sem tratamento prévio com antipsicóticos, mas com alto risco clínico de desenvolver psicose. Os resultados mostraram que a administração de CBD normalizou a atividade cerebral em áreas críticas associadas à psicose, como as regiões para-hipocampais, estriatais e do mesencéfalo. As técnicas de neuroimagem funcional revelaram que o CBD alterou a conectividade neural e a atividade em circuitos envolvidos na modulação emocional, sugerindo que o canabidiol pode ter efeitos neuroprotetores e de regulação emocional, que justificam seu uso como terapia adjuvante na SCZ.11

Mais recentemente, Leweke et al. (2021) conduziram um ECR controlado que comparou os efeitos do CBD, em doses de até 800 mg/dia, com o antipsicótico convencional amissulprida em uma amostra de 42 pacientes diagnosticados com esquizofrenia aguda. O estudo teve como objetivo avaliar não apenas a eficácia dos tratamentos na redução dos sintomas psicóticos, mas também sua influência nas funções cognitivas dos participantes. Ambos os grupos de tratamento, aqueles que receberam CBD e aqueles que receberam amissulprida, mostraram melhorias significativas em diversas medidas de função cognitiva, incluindo memória visual e velocidade de processamento, sugerindo que tanto o CBD quanto a amissulprida podem ser benéficos para o funcionamento cognitivo em pacientes portadores de esquizofrenia.12 No entanto, o grupo tratado com CBD exibiu melhorias mais pronunciadas em áreas específicas, como a atenção sustentada e a coordenação visomotora. Esses achados sugerem que o CBD pode ter um perfil terapêutico distinto, capaz de promover não apenas o alívio dos sintomas psicóticos, mas também aprimorar aspectos críticos da cognição, o que é fundamental para a recuperação funcional dos pacientes com esquizofrenia.12

Em 2023, Van Boxel e colaboradores exploram os mecanismos neurobiológicos subjacentes ao efeito antipsicótico do CBD em um ensaio clínico randomizado envolvendo 31 pacientes com psicose de início recente. O foco deste estudo foi entender como o tratamento com CBD poderia influenciar os sintomas psicóticos e quais alterações neuroquímicas estavam associadas a essas mudanças. Os resultados indicaram que o tratamento com CBD levou a uma redução significativa na gravidade dos sintomas positivos da psicose, que incluem delírios e alucinações.13 

Além disso, o estudo revelou alterações significativas na atividade de neurotransmissores, especificamente uma diminuição nos níveis de glutamato e N-acetil-aspartato, que são marcadores importantes de atividade neuronal e plasticidade cerebral. Essas alterações podem ser cruciais para o entendimento dos mecanismos neurofisiológicos, através dos quais o CBD exerce seus efeitos antipsicóticos. Outro achado notável desse estudo foi o aumento significativo na conectividade funcional dentro da rede de modo padrão (Default Mode Network, DMN), uma rede cerebral associada a processos de autorreflexão e introspecção. Esse aumento na conectividade funcional sugere que o CBD pode ajudar a restabelecer padrões normais de comunicação entre regiões cerebrais, que são frequentemente alteradas em pacientes com psicose, sugerindo que o canabidiol pode atuar também como um modulador neurofisiológico promissor no tratamento da esquizofrenia.13