Canabidiol no tratamento dos Transtornos por Uso de Substâncias

Nos últimos anos, o canabidiol (CBD), um dos principais compostos não psicotrópicos da planta Cannabis sativa, tem despertado grande interesse na comunidade científica devido ao seu potencial terapêutico. Entre as diversas aplicações estudadas, o uso do CBD no tratamento de Transtornos por Uso de Substâncias (TUS) se destaca como uma área promissora. Os transtornos por uso de substâncias, que incluem dependência de álcool, opioides, nicotina e outras drogas, representam um problema de saúde pública global, com um impacto significativo na morbimortalidade desses indivíduos. No post de hoje vamos explorar o papel do CBD no tratamento de diferentes TUS, abordando seus mecanismos de ação, evidências científicas e as perspectivas futuras.

O que são os Transtornos por Uso de Substâncias?

Os Transtornos por Uso de Substâncias (TUS) configuram uma patologia crônica, com impacto significativo sobre o sistema nervoso central, levando à modificação do comportamento e à perda progressiva de controle sobre o uso de substâncias. Essa condição resulta em um padrão persistente e nocivo de consumo, com repercussões importantes na saúde física e mental, além de comprometer o funcionamento social e ocupacional do paciente. Mesmo diante das consequências prejudiciais, os indivíduos com TUS continuam a utilizar a substância de forma compulsiva, o que caracteriza a gravidade do quadro.

De acordo com a National Survey of Drug Use and Health (NSDUH) de 2021, mais de 46 milhões de pessoas com 12 anos ou mais nos Estados Unidos apresentaram TUS no último ano, uma prevalência alarmante que reflete a complexidade e o impacto desse transtorno.¹ Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que mais de 500.000 mortes anuais estão associadas ao uso de substâncias, evidenciando o impacto global dessa condição.² Além disso, o TUS apresenta uma alta taxa de comorbidade com outros transtornos psiquiátricos, como ansiedade, depressão, esquizofrenia e transtornos alimentares, o que agrava a carga clínica desses pacientes.³

A classificação dos TUS inclui o uso abusivo de diversas substâncias, tais como: álcool, opioides (fentanil, oxicodona, heroína), depressores do sistema nervoso central (benzodiazepínicos, barbitúricos), inalantes, nicotina e psicoestimulantes (cocaína, anfetaminas, metanfetamina). Embora a cannabis seja amplamente investigada pelos seus potenciais benefícios terapêuticos, seu uso recreativo através do fumo, pode levar ao desenvolvimento de um subtipo específico de TUS, denominado Transtorno por Uso de Cannabis (TUC).³ As propriedades reforçadoras da cannabis, especialmente em indivíduos vulneráveis, contribuem para o potencial de abuso dessa substância, o que reforça a necessidade de cautela no seu uso não supervisionado.

Fisiopatologia do TUS

A fisiopatologia do Transtorno por Uso de Substâncias envolve alterações complexas nos circuitos cerebrais de recompensa, impulsividade e compulsão, com destaque para o eixo dopaminérgico. O sistema de recompensa cerebral (SRC), cuja principal via é o circuito mesolímbico-mesocortical, é ativado tanto por estímulos naturais, como alimentação e atividade sexual, quanto por drogas de abuso, de forma mais intensa e artificial. Este sistema é fundamental na formação de padrões comportamentais de reforço positivo e negativo associados ao uso de substâncias.4

O reforço positivo é caracterizado pelo aumento da probabilidade de respostas prazerosas mediante a presença da droga, resultando em impulsividade. Por outro lado, o reforço negativo ocorre quando a ausência da substância gera estados emocionais negativos, como ansiedade e disforia, que são aliviados pelo consumo da droga, o que perpetua um ciclo de compulsão. Inicialmente, a impulsividade predomina nos estágios precoces da dependência, mas, à medida que a doença progride, a compulsão se torna dominante, consolidando o comportamento automático de consumo.4

Do ponto de vista neurobiológico, o principal neurotransmissor envolvido é a dopamina (DA). As drogas de abuso interferem diretamente no sistema dopaminérgico, seja aumentando a liberação de dopamina, modulando a recaptação sináptica, ou alterando a disponibilidade de seus receptores no núcleo accumbens e no córtex pré-frontal. Esse processo, associado à plasticidade sináptica, diminui a sensibilidade ao prazer, levando à necessidade de doses maiores e mais frequentes para atingir o mesmo efeito, fenômeno conhecido como tolerância.4

À medida que a dependência avança, ocorre a sobreposição de déficits cognitivos, motivacionais e de tomada de decisão, além de disfunções no sistema de controle inibitório, agravando o desequilíbrio entre a busca por recompensas e a capacidade de autocontrole. Esse conjunto de alterações neurobiológicas transforma o TUS em uma condição crônica e recidivante, tornando o manejo clínico um desafio, especialmente pela alta taxa de recaídas.4

Outro dado relevante é a influência da suscetibilidade genética no desenvolvimento do TUS. Um estudo de Hatoum et al. (2023), que envolveu a análise genômica de mais de um milhão de indivíduos de ascendência europeia e cerca de 100.000 de ascendência africana, e identificou polimorfismos associados ao aumento do risco de dependência de substâncias.5 Foram descritos 32 polimorfismos relacionados ao uso de tabaco, 9 para o álcool, 5 para a cannabis e 1 para os opioides. Esses achados sugerem que a predisposição genética é uma variável crucial na avaliação do risco de desenvolvimento de TUS, especialmente em pacientes com histórico familiar ou exposição precoce às substâncias.5

Apesar dos avanços terapêuticos, as taxas de recaída permanecem elevadas, refletindo a complexidade do tratamento de TUS. Nesse contexto, o canabidiol surge como uma alternativa farmacológica promissora. Evidências crescentes indicam que o CBD apresenta propriedades moduladoras sobre o sistema endocanabinoide e dopaminérgico, capazes de mitigar os sintomas de abstinência, reduzir a fissura e prevenir recaídas. O CBD, por não apresentar propriedades psicotrópicas significativas, tem se destacado como uma intervenção segura, especialmente em pacientes que não respondem adequadamente às terapias convencionais.

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Sistema Endocanabinoide e TUS

O sistema endocanabinoide (SEC) tem se revelado uma peça chave na regulação dos circuitos neuronais associados ao sistema de recompensa cerebral, que desempenha papel fundamental no desenvolvimento e manutenção do Transtorno por Uso de Substâncias (TUS). Composto principalmente pelos receptores canabinoides CB1 e CB2, seus ligantes endógenos (endocanabinoides) e as enzimas responsáveis pela síntese e degradação desses compostos, o SEC influencia diretamente o comportamento de busca por substâncias, além de contribuir para a neuroadaptação decorrente da exposição crônica a drogas.

A ativação dos receptores CB1 é especialmente relevante no contexto do sistema de recompensa, sendo esse um dos principais mecanismos envolvidos no desenvolvimento da dependência. A via mesocorticolímbica, que é parte desse sistema, inclui a área tegmental ventral (VTA), o núcleo accumbens, e diversas conexões corticais, sendo amplamente modulada por neurotransmissores como dopamina, GABA e glutamato. Quando os receptores CB1 são ativados, há uma redução na liberação de GABA na VTA, levando à desinibição dos neurônios dopaminérgicos. Esse processo promove o aumento da liberação de dopamina no núcleo accumbens, reforçando o comportamento de busca por recompensa e contribuindo para a perpetuação do TUS.6

Evidências pré-clínicas indicam que a ativação dos receptores CB1 por fitocanabinoides, como o Δ9-tetraidrocanabinol (THC), ou por canabinoides sintéticos, pode intensificar a atividade da via mesocorticolímbica, resultando em comportamento de reforço positivo.7 Por outro lado, a inibição da sinalização de receptores CB1 demonstrou, em estudos com modelos animais, reduzir significativamente o consumo de substâncias e comportamentos relacionados à dependência. Esses achados sugerem que o bloqueio ou modulação de receptores CB1 pode ter um papel terapêutico relevante no manejo do TUS.8

Embora o receptor CB1 seja o principal modulador do SEC no cérebro, o receptor CB2 também parece estar envolvido em importantes processos relacionados ao TUS, especialmente no transtorno por uso de álcool. Estudos pré-clínicos sugerem que a modulação do receptor CB2 pode afetar significativamente comportamentos de consumo de álcool. Modelos experimentais indicam que a deleção genética do CB2 resulta em um aumento do consumo de álcool e da vulnerabilidade a recaídas. Além disso, animais com dependência alcoólica apresentam alterações na expressão do receptor CB2 em regiões cerebrais ligadas ao sistema de recompensa, como o núcleo accumbens e a amígdala.9

Dados de estudos post-mortem em cérebros de indivíduos dependentes de álcool corroboram essas evidências, mostrando alterações no gene CNR2, responsável por codificar o receptor CB2. Essas descobertas sugerem que variações genéticas no receptor CB2 podem aumentar o risco de desenvolver transtornos por uso de álcool, apontando o CB2 como um possível alvo terapêutico para o tratamento da dependência alcoólica.9

O canabidiol atua como um modulador alostérico negativo dos receptores CB1, inibindo a sinalização mediada por esse receptor, sem produzir os efeitos psicotrópicos comumente associados ao THC. Além disso, o CBD exibe uma ampla gama de ações farmacológicas, incluindo propriedades ansiolíticas, antipsicóticas e anticonvulsivantes.³ Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que o CBD pode ser eficaz na redução de comportamentos compulsivos e na modulação do desejo por substâncias, atuando em múltiplos sistemas de neurotransmissão. Entre seus principais mecanismos de ação, destaca-se a interação com os receptores serotoninérgicos 5-HT1A, bem como com os receptores dopaminérgicos D2. O CBD também parece regular a neurotransmissão glutamatérgica e opioidérgica, além de promover a neurogênese hipocampal, um fator relevante no tratamento de transtornos por uso de substâncias.10

Evidências Científicas

Estudos de metodologia qualificada já investigaram o potencial terapêutico do CBD no Transtorno por Uso de Cannabis (TUC). Freeman et al. (2020) demonstraram que doses de 400 mg e 800 mg de CBD/dia foram seguras e eficazes para reduzir o fumo diário de cannabis e aumentar o tempo de abstinência semanal, através da aferição dos níveis do principal metabólito do THC excretado pela urina, o ácido 11-nor-delta9-tetrahidrocanabinol-9-carboxílico (THC-COOH).10 Lees, R. et al. e colaboradores não conseguiram demonstrar que o uso das mesmas doses diárias de CBD durante quatro semanas, foi capaz de trazer melhorias significativas na memória verbal diferida, um parâmetro importante de cognição, nem em outros resultados cognitivos secundários, exceto no teste de sequência numérica invertida.11

O uso de canabidiol no tratamento de TUC tem gerado um crescente interesse na comunidade científica, especialmente em relação aos seus potenciais benefícios cognitivos. Embora as evidências iniciais sugiram que o CBD possa mitigar déficits cognitivos associados ao uso prolongado de THC, como indicado por estudos em animais e humanos, os resultados são frequentemente limitados por períodos curtos de intervenção. Um estudo randomizado controlado recente, conduzido por Bhardwaj e colaboradores em 2024, destacou que doses diárias de CBD, como 400 mg e 800 mg, foram eficazes na redução do uso de cannabis em pacientes com TUC moderado a grave.12

No entanto, as reduções mais sustentáveis ocorreram apenas no grupo que utilizou 400 mg, e a duração limitada do tratamento (quatro semanas) foi apontada como um fator que pode restringir os efeitos de longo prazo. Isso é consistente com achados anteriores, como os de estudos sobre nabiximols, que indicam que melhorias significativas no uso de cannabis geralmente requerem intervenções prolongadas, de pelo menos 12 semanas. Portanto, períodos mais longos de tratamento com CBD podem ser necessários para otimizar os benefícios cognitivos em pacientes com TUC, especialmente no contexto de déficits neuropsicológicos relacionados à exposição ao THC.12

No contexto do Transtorno por Uso de Nicotina (TUN), apenas três estudos clínicos avaliaram a eficácia da terapêutica à base de CBD. O estudo conduzido por Morgan et al. (2013) focou na utilização de um dispositivo inalador de CBD, e demonstrou uma redução no consumo de cigarros de nicotina entre os participantes. No entanto, esse estudo não conseguiu distinguir de forma clara os efeitos do CBD sobre a fissura e as oscilações de humor em comparação com o placebo.13 

Em um estudo subsequente, Hindoka et al. administraram uma dose única de 800 mg de CBD para avaliar seu impacto no TUN. Os resultados mostraram que essa dose foi eficaz em reduzir o viés de atenção para os sinais associados ao uso de cigarro e na sensação de prazer proveniente desses estímulos. Apesar desses efeitos positivos, o estudo não encontrou mudanças significativas em outros parâmetros importantes, como a intensidade da fissura, a impulsividade, os sintomas de abstinência ou a memória de trabalho dos participantes.14  Esses achados sugerem que, embora o CBD possa influenciar a percepção dos sinais relacionados ao uso de nicotina, sua eficácia no alívio dos sintomas de abstinência e na melhoria de funções cognitivas associadas ao TUN ainda precisa ser melhor investigada.

Até o momento, estudos que investigaram a eficácia do canabidiol no tratamento do Transtorno por Uso de Cocaína (TUCC) também apresentaram resultados limitados. Meneses Gaya et al. (2021) conduziram um estudo com 31 indivíduos diagnosticados com dependência de crack-cocaína, administrando 300 mg de CBD diariamente, durante 10 dias. Embora os resultados mostraram melhorias em várias medidas clínicas, essas melhorias não foram estatisticamente significativas quando comparadas ao grupo placebo.15 A falta de diferença significativa nos resultados, pode ser atribuída, no entanto, ao desenho experimental do estudo, que incluiu uma amostra relativamente pequena.

Mongeau-Pérusse et al. (2021) e Morissette et al. (2021) também realizaram pesquisas em pacientes com TUCC, porém, com doses mais altas de CBD, administrando 800 mg/dia durante um período mais prolongado de 12 semanas. O estudo de Mongeau-Pérusse et al. (2021) encontrou evidências de que o CBD promove uma redução de marcadores inflamatórios em pacientes com TUCC, sugerindo um possível benefício na gestão de comorbidades relacionadas a processos inflamatórios crônicos e frequentemente presentes em pessoas com TUCC, como hepatite C, infecções de pele e tecidos moles, doenças cardiovasculares e psicose.16 No entanto, o estudo de Morissette et al. (2021) obteve resultados menos promissores, não identificando melhorias significativas no status funcional e cognitivo dos participantes.17 Esses resultados evidenciam a complexidade das respostas terapêuticas do uso do canabidiol no TUCC, sendo fundamental a realização de mais pesquisas científicas para elucidar a real eficácia do CBD para estabelecer de maneira precisa as condições ideais de dosagem e duração do tratamento, a fim de otimizar resultados clínicos e aprimorar o manejo terapêutico.

Um ensaio clínico randomizado e duplo-cego investigou os efeitos do canabidiol em indivíduos abstinentes com Transtorno por Uso de Opioides (TUO), avaliando tanto os impactos agudos de curto prazo (três dias consecutivos) quanto os efeitos prolongados (após sete dias). Os participantes receberam doses diárias de 400 mg ou 800 mg de CBD, comparadas ao placebo. O tratamento com CBD reduziu significativamente a fissura induzida por sinais e a ansiedade, além de diminuir traços fisiológicos associados, como frequência cardíaca e níveis de cortisol salivar. Notavelmente, os efeitos terapêuticos do CBD se estenderam por até sete dias após o término do tratamento de curto prazo, evidenciando seu impacto prolongado. Esses resultados sustentam o potencial do CBD como uma abordagem farmacológica inovadora para mitigar os sintomas de fissura, ansiedade e reatividade fisiológica em indivíduos com TUO, oferecendo uma opção promissora no contexto terapêutico.18

Conclusão

O canabidiol surge como uma alternativa promissora no manejo dos sintomas associados aos Transtornos por Uso de Substâncias, devido a sua capacidade de modular o sistema endocanabinoide e dopaminérgico e ao seu amplo perfil de segurança. As evidências científicas emergentes indicam que o CBD pode oferecer benefícios na redução da fissura, alívio dos sintomas de abstinência e prevenção de recaídas, com um impacto potencialmente positivo em diferentes formas de dependência, incluindo álcool, nicotina e opioides. 

Nesse contexto, é fundamental que a comunidade médica se mantenha constantemente atualizada sobre o uso medicinal da cannabis e outros temas correlatos para oferecer melhores resultados e melhores abordagens terapêuticas aos seus pacientes. A WeCann Academy, reconhecida internacionalmente por sua excelência em educação médica, oferece recursos e informações técnicas avançadas sobre o potencial da cannabis medicinal na prática médica. Esses materiais auxiliam médicos de variados países na tomada de decisões clínicas e na implementação de tratamentos mais seguros e personalizados, garantindo um atendimento de alta qualidade, alinhado com as mais recentes evidências científicas.

Referências

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