Leitura: 17 minutosA obesidade e a síndrome metabólica representam desafios globais crescentes, associando-se a um aumento no risco de diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e outras complicações crônicas. Embora abordagens convencionais, como dieta, exercício e medicamentos, sejam amplamente utilizadas, há uma crescente atenção para o papel dos canabinoides como alternativas terapêuticas inovadoras nesses contextos. Com base em evidências científicas recentes, os compostos derivados da cannabis oferecem potencial para a regulação metabólica e o controle da obesidade, devido à sua interação com o sistema endocanabinoide, um modulador central do equilíbrio energético e do metabolismo.
Obesidade e Síndrome Metabólica
A obesidade e a síndrome metabólica são condições inter-relacionadas de alta prevalência global e impacto clínico significativo. A obesidade é caracterizada pelo excesso de tecido adiposo, frequentemente avaliada por índices como o IMC (índice de massa corporal), enquanto a síndrome metabólica é definida pela presença de pelo menos três dos seguintes critérios: obesidade central (circunferência abdominal aumentada), hipertensão arterial, hiperglicemia, hipertrigliceridemia e redução dos níveis de HDL-colesterol. Esses fatores elevam substancialmente o risco de eventos cardiovasculares, diabetes tipo 2 e doenças crônicas associadas, sendo um desafio constante para a prática clínica.¹
Para o diagnóstico de SM, dois sistemas principais são amplamente utilizados: o NCEP-ATP III e a International Diabetes Federation (IDF). Ambos consideram a obesidade abdominal como critério central, mas variam nos pontos de corte e parâmetros adicionais:
- NCEP-ATP III: Presença de três ou mais critérios, como cintura >102 cm em homens e >88 cm em mulheres, triglicerídeos ≥150 mg/dL, HDL-colesterol reduzido (<40 mg/dL em homens e <50 mg/dL em mulheres), pressão arterial elevada (≥130/85 mmHg) e glicemia de jejum ≥110 mg/dL.²
- IDF: Circunferência abdominal acima dos valores específicos para sexo e etnia, acompanhada por pelo menos dois critérios adicionais (triglicerídeos ≥150 mg/dL, HDL-colesterol baixo, pressão arterial ≥130/85 mmHg ou glicemia de jejum ≥100 mg/dL).³
Os valores de circunferência abdominal considerados indicativos de obesidade abdominal e risco metabólico variam de acordo com a etnia e o sexo, conforme as recomendações da IDF. Para homens europeus, o limite é igual ou superior a 94cm, enquanto para mulheres é igual ou superior a 80cm. Em populações asiáticas e chinesas, o valor para homens é de 90cm ou mais, e para mulheres permanece em 80cm. Já entre americanos e africanos, os limites são os mesmos que os asiáticos: 90cm para homens e 80cm para mulheres. Populações japonesas têm limites um pouco mais baixos, com 85cm para homens e 80cm para mulheres. Esses valores refletem a relação entre gordura visceral e risco metabólico, sendo cruciais para o diagnóstico de obesidade abdominal, um importante marcador de resistência à insulina, dislipidemias, hipertensão e maior predisposição a doenças cardiovasculares.³
A SM aumenta de forma independente o risco de mortalidade cardiovascular e geral. O tecido adiposo visceral libera adipocinas inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6, que exacerbam a resistência à insulina e promovem disfunção metabólica. Esse ambiente pró-inflamatório afeta múltiplos sistemas, levando à progressão de doenças como esteatose hepática, apneia do sono e hipertensão, além de acelerar o desenvolvimento de placas ateroscleróticas.
O manejo da obesidade e da síndrome metabólica requer uma abordagem multifatorial. Intervenções no estilo de vida, como dieta hipocalórica e exercícios físicos regulares, são a base do tratamento. Contudo, a adesão é um desafio, e muitos pacientes necessitam de farmacoterapia. Medicamentos como orlistate, agonistas do receptor GLP-1 e inibidores da SGLT-2 têm mostrado eficácia em melhorar os desfechos metabólicos. Nos casos refratários, a cirurgia bariátrica pode ser indicada, promovendo perda ponderal sustentada e redução de comorbidades.
Os canabinoides emergem como uma abordagem terapêutica promissora para diversas condições clínicas, incluindo a obesidade e a síndrome metabólica, oferecendo potencial para mitigar sintomas com menor incidência de efeitos colaterais em comparação às terapias convencionais. Diferentemente de medicamentos tradicionais que frequentemente acarretam eventos adversos significativos, como alterações gastrointestinais, cardiovasculares e hepáticas, os canabinoides apresentam um perfil de segurança mais favorável, com poucos e amenos efeitos colaterais.4
Para saber mais sobre os possíveis efeitos colaterais do canabidiol acesse: Possíveis efeitos colaterais do Canabidiol e como evitá-los
Além disso, seu mecanismo de ação multifatorial, que inclui a modulação do sistema endocanabinoide, possibilita efeitos anti-inflamatórios, reguladores do apetite e protetores metabólicos. Essa combinação posiciona os canabinoides como uma alternativa atrativa e complementar, sobretudo para pacientes que não respondem adequadamente aos tratamentos convencionais ou que apresentam contraindicações ao seu uso.4
O Papel do Sistema Endocanabinoide na Regulação Metabólica
O sistema endocanabinoide (SEC) tem se consolidado como um dos principais reguladores fisiológicos do corpo humano, desempenhando um papel crucial em diversos processos, incluindo o metabolismo energético, o controle do apetite e a homeostase glicêmica. O estudo da interação entre os endocanabinoides e os mecanismos metabólicos tem se tornado uma área central na pesquisa sobre obesidade, diabetes e distúrbios metabólicos em geral, apontando o SEC como um alvo terapêutico promissor.
O SEC é composto por receptores canabinoides (principalmente CB1 e CB2), endocanabinoides (como anandamida e 2-AG) e enzimas responsáveis pela síntese e degradação desses compostos. O SEC tem um impacto significativo na regulação do comportamento alimentar e do equilíbrio energético. A ativação dos receptores CB1, especialmente em regiões cerebrais responsáveis pelo controle do apetite, modula a percepção de fome e saciedade. Essa sinalização endocanabinoide influencia os aspectos motivacionais da alimentação, aumentando a ingestão de alimentos.4
O SEC interage de maneira complexa com hormônios reguladores do apetite, como a leptina e a grelina, sendo capaz de afetar a produção e a liberação desses hormônios. A leptina, por exemplo, tem a função de suprimir o apetite, enquanto a grelina é responsável por estimular a fome. A desregulação dessa interação pode ser um dos fatores que contribui para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos, como a obesidade. No entanto, essa mesma via pode ser explorada terapeuticamente, com a modulação do SEC representando uma abordagem promissora no tratamento de distúrbios alimentares e no controle do peso corporal.4
Além disso, a regulação das aciletanolamidas intestinais, como a anandamida (AEA), a palmitoiletanolamida (PEA) e a oleiletanolamida (OEA), desempenha um papel crucial na ingestão de alimentos e no metabolismo energético. Essas substâncias são degradadas pela enzima FAAH, e sua atividade no intestino tem implicações diretas na modulação do apetite. O equilíbrio dessas moléculas, assim como a capacidade de interferir na sua degradação, pode oferecer novos insights sobre como o SEC regula o metabolismo e a homeostase energética. A modulação farmacológica desse sistema, visando uma melhor regulação dos níveis desses endocanabinoides, pode abrir portas para o desenvolvimento de terapias eficazes no tratamento da obesidade e de outros distúrbios metabólicos relacionados.4
Estudos mostram que pacientes com esses distúrbios apresentam níveis elevados de endocanabinoides no sangue, o que está associado a uma desregulação do SEC. Essa alteração pode levar a um ciclo patológico em que a hiperglicemia sustentada agrava a disfunção endocanabinoide, exacerbando a obesidade e outros problemas metabólicos.5
Além disso, a dieta desempenha um papel crucial na modulação da atividade do SEC, com uma dieta rica em gorduras promovendo o aumento dos níveis de endocanabinoides, enquanto dietas balanceadas, como a mediterrânea, estão associadas a uma redução desses níveis e a uma melhora nos processos metabólicos. Essa dinâmica reflete a complexa interação entre a alimentação e os sistemas endocanabinoides na regulação do equilíbrio energético e no controle do peso corporal.6
O SEC atua como um elo crucial entre a microbiota intestinal, a regulação do estresse, a inflamação e o metabolismo energético, desempenhando um papel importante na manutenção do equilíbrio metabólico. Essa conexão sugere que o SEC pode estar no centro de vários distúrbios metabólicos, já que suas interações com o microbioma intestinal e o estado inflamatório afetam diretamente o metabolismo. Além disso, a dieta tem um impacto significativo na atividade do SEC. Um estudo de Tagliamonte et al. (2021) mostrou que a dieta mediterrânea, ao reduzir os níveis de anandamida no sangue e alterar as proporções de N-aciletanolaminas, também aumentou a presença de Akkermansia muciniphila, um micróbio intestinal benéfico. Esses achados indicam que ajustes dietéticos podem influenciar positivamente o SEC e, consequentemente, melhorar o metabolismo e reduzir inflamações.7
Além de influenciar diretamente a ingestão de alimentos e o metabolismo energético, o SEC também interage com sistemas hormonais críticos, como o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que regula a resposta ao estresse. A sinalização endocanabinoide no contexto do estresse pode afetar diversos processos metabólicos, como o gasto energético, a absorção de nutrientes e o metabolismo da glicose, influenciando diretamente a homeostase energética.8
Evidências Científicas
A pesquisa conduzida por Chia et al. (2017) demonstrou uma correlação importante entre a secreção do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e o sistema endocanabinoide (SEC), oferecendo insights relevantes para o entendimento da obesidade e da síndrome metabólica. No estudo, indivíduos obesos apresentaram níveis significativamente mais elevados de GIP em jejum e após o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) em comparação com indivíduos magros, sugerindo uma desregulação no eixo GIP em condições de obesidade. Além disso, o ensaio clínico randomizado (ECR) cruzado e duplo-cego revelou que a administração de nabilona, um agonista sintético do receptor CB1, aumentou os níveis de GIP tanto em jejum quanto após o TOTG em participantes saudáveis, reforçando o papel do SEC na modulação dessa via hormonal.9
Esses achados são particularmente relevantes para o entendimento da obesidade e da síndrome metabólica, condições em que o aumento crônico de GIP tem sido associado à resistência à insulina e ao armazenamento excessivo de gordura. A influência do SEC na regulação do GIP pode indicar que disfunções nesse sistema contribuem para a hiperinsulinemia e o desequilíbrio metabólico característicos dessas condições. Assim, estratégias terapêuticas que visem modular o SEC, como o uso controlado de canabinoides, podem ter o potencial de restaurar a homeostase metabólica, reduzindo os níveis excessivos de GIP e, consequentemente, os impactos negativos associados à obesidade e à síndrome metabólica.9
O Dietressa, um anticorpo desenvolvido para atingir o receptor canabinoide CB1, foi estudado em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, conduzido por Demidova et al. (2021) para avaliar sua segurança e eficácia no tratamento da obesidade grau 1. Durante 24 semanas, 495 participantes receberam 9 comprimidos de Dietressa (em um regime de 6 ou 3 vezes ao dia) ou placebo.10
Os resultados mostraram que o tratamento com Dietressa foi eficaz, com mais de 50% dos pacientes alcançando o objetivo de reduzir pelo menos 5% do peso corporal, o que também resultou em uma significativa diminuição da circunferência abdominal. Além disso, não foram observados efeitos adversos significativos, especialmente em relação ao sistema nervoso central (SNC), uma vez que o Dietressa não atravessa a barreira hematoencefálica. Esses dados sugerem que o Dietressa pode ser uma alternativa eficaz e segura para o tratamento da obesidade, sem os efeitos adversos psiquiátricos associados a outras terapias.10
O THCV (tetrahidrocannabivarina), um agonista inverso do receptor CB1, também tem mostrado resultados promissores. Embora o THCV tenha uma estrutura semelhante ao THC, ele não apresenta os efeitos psicotrópicos dessa substância. Em comparação com o THC, o THCV age como um antagonista neutro do receptor CB1 e um agonista parcial do receptor CB2, apresentando um perfil farmacológico distinto. Estudos em animais demonstraram que o THCV pode reduzir o consumo de alimentos e o ganho de peso, de forma similar ao rimonabanto, um antagonista sintético de receptor CB1, mas sem seus efeitos negativos no comportamento emocional, como ansiedade e depressão.11
Tudge et al. (2021) realizaram um estudo inovador com o objetivo de avaliar os efeitos do THCV em um modelo de processamento de recompensa e aversão no cérebro humano. O estudo utilizou técnicas avançadas de imagem por ressonância magnética funcional (fMRI) para mapear a atividade cerebral de indivíduos expostos a diferentes estímulos, classificados como gratificantes (exemplo: chocolate) ou aversivos (exemplo: morangos mofados). Os resultados mostraram que o THCV aumentou significativamente as respostas neurais em regiões específicas do cérebro associadas ao sistema de recompensa e aversão, como o núcleo accumbens, a amígdala e o córtex pré-frontal medial, áreas críticas para o processamento de estímulos emocionais e motivacionais.11
Essas alterações demonstraram que o THCV amplifica a percepção de recompensas de maneira controlada e, ao mesmo tempo, melhora o reconhecimento e a resposta a estímulos aversivos. Isso é particularmente relevante, pois sugere que o composto não apenas ajuda no controle do apetite e no manejo do comportamento alimentar, mas também evita as alterações emocionais negativas frequentemente associadas ao uso de antagonistas do receptor CB1, como o rimonabanto. Os dados indicaram que os participantes tratados com THCV não apresentaram os sintomas depressivos ou ansiosos observados anteriormente com outros tratamentos, reforçando seu potencial de segurança e eficácia.11
Além de seu efeito no controle de peso, o THCV tem mostrado potencial no tratamento de distúrbios metabólicos associados à obesidade, como a hiperglicemia, dislipidemia e esteatose hepática. Wargent et al. (2021) avaliaram os efeitos do THCV em camundongos obesos induzidos por dieta e geneticamente obesos. Os resultados indicaram que o THCV não afetou significativamente a ingestão de alimentos ou o ganho de peso, mas provocou um aumento precoce e transitório no gasto de energia. Em camundongos geneticamente obesos, o THCV melhorou a tolerância à glicose e aumentou a sensibilidade à insulina, além de reduzir os triglicerídeos hepáticos em doses mais elevadas. Esses achados sugerem que o THCV pode ser útil no tratamento da síndrome metabólica e do diabetes tipo 2, condições frequentemente associadas à obesidade.12
Conclusão
Os canabinoides representam uma fronteira promissora no combate a obesidade e a síndrome metabólica, oferecendo alternativas terapêuticas inovadoras com base na modulação do sistema endocanabinoide. Embora mais estudos sejam necessários para compreender completamente sua eficácia e segurança a longo prazo, essas substâncias já demonstram potenciais terapêuticos muito promissores.
A integração de intervenções baseadas em canabinoides ao manejo clínico pode representar um avanço significativo na abordagem de distúrbios metabólicos, beneficiando os pacientes que enfrentam os desafios dessas patologias. É fundamental que os médicos se mantenham atualizados sobre os avanços científicos no manejo da obesidade e da síndrome metabólica, para que possam ofertar intervenções seguras e embasadas em evidências científicas aos seus pacientes.
Nesse cenário, a WeCann surge como uma aliada indispensável da comunidade médica, oferecendo suporte na adoção de abordagens clínicas baseadas em ciência. Por meio de recursos técnicos, como o Tratado de Medicina Endocanabinoide, a instituição capacita médicos de diversos países a explorar o potencial do sistema endocanabinoide no tratamento de condições patológicas complexas. Essa abordagem fomenta uma compreensão detalhada das aplicações seguras e eficazes da cannabis medicinal, possibilitando que os médicos integrem essas terapias de maneira ética, responsável e em consonância com as mais recentes descobertas científicas no campo da obesidade e da síndrome metabólica.
Referências
- Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica (ABESO). Obesidade e síndrome metabólica. Disponível em: https://abeso.org.br/conceitos/obesidade-e-sindrome-metabolica/. Acesso em: 2 dez. 2024.
- World Health Organization, Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications; Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Department of Non-Communicable Disease Surveillance, WHO, Geneva, 1999.
- Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic Syndrome- a new world-wide definition A Consensus statement from the International Diabetes Federation. Diabetes Med 2006, 23 (6): 579-93.
- MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.
- Mazier, W., Saucisse, N., Gatta-Cherifi, B. & Cota, D. The Endocannabinoid System: Pivotal Orchestrator of Obesity and Metabolic Disease Trends Endocrinol. Metab. 26, 524-537 (2015).
- Tagliamonte, S. et al. Mediterranean diet consumption affects the endocannabinoid system in overweight and obese subjects: possible links with gut microbiome, insulin resistance and inflammation. Eur.J. Nutr: 60, 3703-3716 (2021).
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- Chia, C. W. et al. Incretin secretion in humans is under the influence of cannabinoid receptors. m. J. Physiol.-Endocrinol. Metab, 313, E359-E366 (2017).
- Demidova, T.Y., Krasiľnikova, E. I., Vorob’ev, S. V.., Morugova, T. V. & Adasheva, T. V. The use of drug based on technologically processed antibodies to endocannabinoid receptor type 1 in the treatment of obesity in adults: results of a multicenter double blind placebo controlled randomized clinical trial. Ter. Arkb. 93, 904-915 (2021).
- Tudge L, Williams C, Cowen PJ, McCabe C. Neural effects of cannabinoid CB1 neutral antagonist tetrahydrocannabivarin on food reward and aversion in healthy volunteers. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Dec 25;18(6):pyu094. doi: 10.1093/ijnp/pyu094. PMID: 25542687; PMCID: PMC4438540.
- Wargent ET, Zaibi MS, Silvestri C, Hislop DC, Stocker CJ, Stott CG, Guy GW, Duncan M, Di Marzo V, Cawthorne MA. The cannabinoid Δ(9)-tetrahydrocannabivarin (THCV) ameliorates insulin sensitivity in two mouse models of obesity. Nutr Diabetes. 2013 May 27;3(5):e68. doi: 10.1038/nutd.2013.9. PMID: 23712280; PMCID: PMC3671751.
