CBD e a redução de danos em Lesões Cerebrais: Evidências e pesquisas

Lesões cerebrais, sejam elas traumáticas (TCE), isquêmicas ou neurodegenerativas, representam um desafio significativo para a medicina moderna. O dano neural decorrente desses eventos pode levar a déficits cognitivos, motores e emocionais, impactando profundamente a qualidade de vida dos pacientes. Atualmente, o tratamento dessas condições se concentra no controle dos sintomas e na reabilitação, uma vez que não há terapias amplamente eficazes para a regeneração neural.

Nos últimos anos, o canabidiol (CBD) tem se destacado como um composto neuroprotetor promissor. Sua ação no sistema endocanabinoide (SEC), aliada a efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e moduladores da excitotoxicidade, sugere um potencial terapêutico significativo na redução de danos em lesões cerebrais. Neste post vamos explorar as evidências científicas e pesquisas recentes sobre o uso do CBD no tratamento de danos cerebrais, analisando seus mecanismos de ação e implicações clínicas.

Lesões Cerebrais

As lesões cerebrais representam um grande desafio para a medicina, pois podem resultar em déficits motores, cognitivos e emocionais significativos. Elas podem ser classificadas em três principais categorias: traumáticas, isquêmicas e neurodegenerativas. Embora tenham origens distintas, compartilham mecanismos patológicos comuns, como inflamação, estresse oxidativo e disfunção neuronal.¹

Lesão Cerebral Traumática 

A lesão cerebral traumática resulta de forças mecânicas externas que causam dano ao tecido cerebral. Dependendo da intensidade do trauma, as consequências podem variar desde concussões leves até lesões extensas que levam a edema cerebral, hemorragia intracraniana e aumento da pressão intracraniana (PIC). A lesão traumática pode ser classificada em lesão primária e lesão secundária:

• Lesão primária: Ocorre no momento do impacto e resulta em contusões, lacerações do tecido cerebral, lesão axonal difusa (LAD) e hemorragias intracranianas (epidural, subdural e subaracnóidea).
• Lesão secundária: Desenvolve-se nas horas ou dias subsequentes ao trauma, sendo desencadeada por processos inflamatórios exacerbados, disfunção da barreira hematoencefálica (BHE), estresse oxidativo e excitotoxicidade mediada pelo excesso de glutamato.

A gravidade do traumatismo cranioencefálico (TCE), pode ser avaliada pela Escala de Coma de Glasgow (ECG) e seus desfechos clínicos variam desde recuperação total até déficits neurológicos irreversíveis. Os sintomas incluem alterações cognitivas, déficits motores, epilepsia pós-traumática e transtornos psiquiátricos, como depressão e ansiedade.

Lesões Isquêmicas (Acidente Vascular Cerebral – AVC)

O acidente vascular cerebral (AVC) ocorre quando há uma interrupção do fluxo sanguíneo para o cérebro, levando à morte neuronal. Pode ser classificado em:

• AVC isquêmico (85% dos casos): Decorrente da obstrução arterial por trombose ou embolia, levando à redução do fluxo sanguíneo cerebral e hipóxia tecidual.
• AVC hemorrágico (15% dos casos): Resultante do rompimento de um vaso cerebral, gerando hemorragia parenquimatosa e aumento da PIC.

A isquemia cerebral desencadeia uma cascata de eventos neurotóxicos que levam à morte neuronal:

• Redução do ATP → Falha da bomba Na⁺/K⁺-ATPase → Despolarização neuronal sustentada.
• Liberação excessiva de glutamato → Ativação excessiva de receptores NMDA/AMPA → Entrada massiva de Ca²⁺.
• Excitotoxicidade → Ativação de enzimas proteolíticas e apoptose.
• Estresse oxidativo → Produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) → Danos mitocondriais e lipoperoxidação.
• Neuroinflamação → Ativação de astrócitos e micróglia → Aumento da permeabilidade da BHE.

A penumbra isquêmica, região ao redor do núcleo da lesão, representa uma área crítica para intervenções terapêuticas, pois os neurônios ainda viáveis podem ser resgatados. A falta de oxigenação e nutrientes leva à morte neuronal em minutos, desencadeando inflamação, estresse oxidativo e edema cerebral. Os sintomas podem incluir fraqueza em um lado do corpo, dificuldade na fala e perda de coordenação motora.

As lesões cerebrais, sejam traumáticas ou isquêmicas, compartilham mecanismos fisiopatológicos comuns que contribuem para a disfunção neuronal progressiva. Processos como neuroinflamação exacerbada, estresse oxidativo e excitotoxicidade desempenham um papel central na perpetuação do dano tecidual, tornando essencial a busca por estratégias terapêuticas capazes de mitigar esses efeitos deletérios.

Nesse contexto, o canabidiol tem se destacado como uma molécula promissora devido às suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e moduladoras da neurotransmissão, demonstrando potencial neuroprotetor em diferentes modelos de lesão cerebral. A compreensão aprofundada dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes e a investigação contínua de novas abordagens terapêuticas são fundamentais para otimizar o manejo clínico, melhorar o prognóstico dos pacientes e expandir as opções de tratamento na medicina moderna.

O Papel do Sistema Endocanabinoide na Neuroproteção

O Sistema Endocanabinoide (SEC) tem sido amplamente reconhecido por sua capacidade de modular diversas funções fisiológicas no sistema nervoso central (SNC), desempenhando um papel crucial na manutenção da homeostase e no equilíbrio de processos neurofisiológicos e neuropatológicos. Sua influência é mediada por dois receptores principais, CB1 e CB2, que estão distribuídos de maneira heterogênea tanto no SNC quanto na periferia, modulando funções como percepção de dor, memória, apetite e, mais recentemente, neuroproteção.²

A neuroproteção é um mecanismo essencial em processos patológicos como lesões cerebrais traumáticas, isquemia, e doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer. O SEC, por meio de sua ação neuromoduladora, tem se mostrado uma via promissora na promoção da proteção neuronal em diferentes contextos de lesão ou dano cerebral. A sinalização canabinoide atua, principalmente, a partir dos receptores CB1, que estão altamente expressos em regiões cerebrais chave, como o córtex cerebral e o hipocampo, áreas críticas para funções cognitivas e emocionais.²

A ativação desses receptores exerce uma modulação negativa sobre a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, reduzindo a excitotoxicidade neuronal, que é um dos mecanismos subjacentes a diversas patologias neurológicas. Nesse contexto, a ativação do SEC se apresenta como uma estratégia para mitigar o dano neuronal, proporcionando um efeito neuroprotetor. Os ligantes endógenos do SEC, como a anandamida e o 2-AG, desempenham um papel significativo nesse processo. A anandamida, por exemplo, tem mostrado ser crucial para a neuroproteção em situações de estresse oxidativo e inflamação, fatores comuns em doenças neurodegenerativas.³

Além disso, o SEC também está envolvido na modulação da resposta inflamatória no SNC, uma característica essencial para o controle de lesões neurais. O receptor CB2, por exemplo, está predominantemente presente em células do sistema imunológico, como micróglia e macrófagos, que desempenham um papel central nas respostas inflamatórias do cérebro. A ativação desses receptores pode promover a redução da ativação excessiva da micróglia, minimizando os danos causados pela inflamação crônica, frequentemente associada a lesões cerebrais e doenças neurodegenerativas.²

O 2-AG, outro dos principais ligantes endógenos do SEC, também tem demonstrado um papel relevante na neuroproteção. Este lipídio não apenas atua como um agonista dos receptores CB1 e CB2, mas também participa da modulação de processos inflamatórios, uma vez que é precursor de ácidos graxos bioativos, como o ácido araquidônico. Esses ácidos graxos, ao serem metabolizados, geram eicosanoides que podem, em determinadas condições, amplificar processos inflamatórios. Contudo, ao controlar a liberação de 2-AG, o SEC pode regular esses mecanismos e limitar a resposta inflamatória, evitando danos adicionais aos neurônios.²

A partir dessas observações, a modulação do SEC surge como uma abordagem terapêutica de potencial para doenças neurodegenerativas e condições de lesão cerebral. Diversos estudos têm explorado intervenções que aumentam a sinalização endocanabinoide, seja por meio da inibição das enzimas catabólicas como a FAAH, responsável pela degradação da anandamida, ou da MAGL, que metaboliza o 2-AG. A amplificação seletiva dos níveis desses endocanabinoides poderia resultar em efeitos neuroprotetores, favorecendo a recuperação neuronal e reduzindo a progressão de doenças neurodegenerativas.³

Além disso, as terapias que visam a modulação do SEC estão sendo investigadas com base na capacidade desse sistema de regular a homeostase neuroquímica e promover a defesa do SNC contra estímulos prejudiciais. A compreensão dos mecanismos de ação do SEC, incluindo sua interação com os receptores canabinoides e a regulação das enzimas catabólicas, abre novos horizontes para o tratamento de doenças neurológicas, mostrando-se promissora tanto para condições agudas, como lesões traumáticas, quanto para doenças crônicas, como a doença de Alzheimer.

Em suma, o SEC exerce uma função neuroprotetora substancial, mediada pela interação entre seus ligantes e receptores específicos no SNC, modulando processos que incluem inflamação, excitotoxicidade e estresse oxidativo. As terapias que visam a modulação do SEC, seja por amplificação de seus ligantes endógenos ou pela utilização de fitocanabinoides, apresentam um potencial terapêutico significativo, não apenas para doenças neurológicas crônicas, mas também para a recuperação de lesões agudas no cérebro. Compreender e aprofundar o entendimento sobre o papel do SEC na neuroproteção é um passo fundamental para o progresso da medicina moderna.

Evidências Científicas 

Estudos pré-clínicos indicam que o canabidiol pode modular o equilíbrio excitatório-inibitório do sistema nervoso central após um traumatismo cranioencefálico (TCE). O CBD administrado previamente ao TCE demonstrou reduzir a liberação excessiva de glutamato no córtex cerebral, efeito que se manteve com sua administração contínua por até 30 dias após a lesão. Esse benefício foi observado em doses moderadas (50 mg/kg) e elevadas (100-200 mg/kg), sendo que a dose de 100 mg/kg mostrou-se a mais eficaz. Esses achados sugerem que a modulação do glutamato pelo CBD pode seguir uma curva dose-resposta em U invertido, padrão já descrito para outras condições neurológicas.4

Além disso, o CBD exerce um efeito neuroprotetor ao inibir a toxicidade do glutamato em neurônios corticais cultivados, independentemente dos receptores AMPA, NMDA ou cainato. Esse efeito pode ser parcialmente mediado pela ativação dos receptores de adenosina A2a, reduzindo a liberação de glutamato e atenuando a excitotoxicidade. Essa ação multi alvo do CBD representa uma abordagem potencialmente mais segura do que os antagonistas específicos dos receptores glutamatérgicos, que, além de apresentarem eficácia limitada na proteção neuronal, podem aumentar o risco de eventos adversos, como proliferação celular descontrolada.4

Além de reduzir a excitotoxicidade glutamatérgica, o CBD potencializa a neurotransmissão inibitória mediada pelo ácido gama-aminobutírico (GABA). Esse efeito ocorre por meio da modulação alostérica positiva dos receptores GABAA_A, com preferência por subtipos contendo as subunidades α2 e β2/β3. Dessa forma, o CBD contribui para a restauração do equilíbrio excitatório-inibitório no cérebro, podendo minimizar déficits cognitivos e sintomas dolorosos associados ao TCE.4

O CBD pode influenciar a neurogenese ao interagir com diversas vias, incluindo o receptor canabinoide CB1 e o receptor PPARγ. Embora o CBD não ative diretamente o CB1 da mesma forma que os canabinoides tradicionais, ele consegue modular sua atividade através de mecanismos indiretos. Essa modulação, juntamente com a ativação do PPARγ, contribui para a regulação da proliferação e diferenciação de células-tronco neurais no hipocampo.4

No entanto, a influência do CBD na neurogênese é complexa, variando conforme a dose e a condição fisiopatológica do indivíduo. Em animais não estressados, por exemplo, doses baixas de CBD estimulam a neurogênese, mas doses mais altas podem, surpreendentemente, inibi-la. Essa inibição pode estar ligada à dessensibilização dos receptores CB1, que, mesmo não sendo ativados diretamente pelo CBD, podem ter sua função modulada por ele em altas concentrações.

Entretanto, em modelos de estresse crônico, doses elevadas de CBD mantêm um efeito pró-neurogênico. Esses achados sugerem que o impacto do CBD na neurogênese pode variar conforme a gravidade e a etiologia da lesão cerebral, sendo necessários estudos adicionais para elucidar seu efeito dose-dependente no contexto do TCE e sua relevância para tratamentos em humanos.4

A hemorragia peri-intraventricular (HPIV) é uma das principais causas de comprometimento neurológico em recém-nascidos prematuros, sendo caracterizada por dano cerebral significativo sem opções terapêuticas eficazes. Estudos experimentais utilizando modelos de HPIV em ratos imaturos demonstraram que o CBD exerce um efeito neuroprotetor robusto e multifatorial.5

Em um modelo animal, a HPIV foi induzida por injeção periventricular de colagenase em ratos neonatos, seguidos de administração de CBD em diferentes momentos. Os resultados mostraram que o CBD:

• Reduziu o volume da dilatação ventricular em até 81% em comparação ao grupo não tratado.
• Atenuou a lesão cerebral evidenciada por melhora na relação lactato/N-acetilaspartato, um marcador de integridade metabólica neuronal.
• Restaurou o desempenho motor e cognitivo, prevenindo hemiparesia e déficits de memória de trabalho avaliados em testes comportamentais.
• Preservou a integridade da substância branca, mantendo o volume do corpo caloso e protegendo oligodendrócitos, essenciais para a mielinização neuronal.
• Manteve a função da barreira hematoencefálica, reduzindo a inflamação, a excitotoxicidade e o estresse oxidativo, processos que contribuem para a progressão da lesão cerebral.

Esses achados reforçam o potencial terapêutico do CBD no contexto de lesões cerebrais, demonstrando sua capacidade de modular múltiplas vias fisiopatológicas envolvidas no dano neurológico.

O CBD apresenta um perfil neuroprotetor promissor em diferentes modelos de lesão cerebral, incluindo TCE e HPIV. Seus mecanismos de ação envolvem a regulação da neurotransmissão glutamatérgica e GABAérgica, a promoção da neurogênese e a atenuação de processos inflamatórios e oxidativos. No entanto, sua eficácia e segurança dependem de fatores como dose, tempo de administração e gravidade da lesão. Estudos clínicos adicionais são essenciais para validar esses achados em humanos e definir protocolos terapêuticos otimizados para o uso do CBD no tratamento de lesões cerebrais.

Conclusão

As evidências científicas reforçam o potencial neuroprotetor do CBD em lesões cerebrais, atuando na modulação da excitotoxicidade, neuroinflamação e estresse oxidativo. Além disso, sua capacidade de preservar a integridade da barreira hematoencefálica e promover a mielinização sugere um papel promissor no tratamento de danos cerebrais em diferentes contextos clínicos.

Com o avanço das pesquisas clínicas, o CBD tem potencial para se consolidar como um adjuvante terapêutico inovador, expandindo as opções de tratamento para lesões cerebrais e melhorando a qualidade de vida dos pacientes. No entanto, é fundamental que estudos futuros esclareçam com precisão os mecanismos envolvidos na redução dos danos cerebrais. 

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Referências

1. ROJAS-GALLEGO, Isabel Cristina et al . Fisiopatologia do dano cerebral e traumatismo encéfalo craniano. CES Med.,  Medellín ,  v. 32, n. 1, p. 31-40,  Apr.  2018 .   Available from <http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-87052018000100031&lng=en&nrm=iso>. access on  02  Mar.  2025.  https://doi.org/10.21615/cesmedicina.32.1.4.
2. MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.
3. SCHURMAN, Lesley D.; LICHTMAN, Aron H. Endocannabinoids: A Promising Impact for Traumatic Brain Injury. Frontiers in Pharmacology, v. 8, 2017. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2017.00069. DOI: 10.3389/fphar.2017.00069. ISSN 1663-9812.
4. AYCHMAN, Mackenzie M.; GOLDMAN, David L.; KAPLAN, Joshua S. Cannabidiol’s neuroprotective properties and potential treatment of traumatic brain injuries. Frontiers in Neurology, v. 14, 2023. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2023.1087011.  DOI: 10.3389/fneur.2023.1087011. ISSN 1664-2295.
5. DEL POZO, Aarón; DE HOZ-RIVERA, María; ROMERO, Angela; VILLA, María; MARTÍNEZ, María; SILVA, Laura; PISCITELLI, Fabiana; DI MARZO, Vincenzo; GUTIÉRREZ-RODRÍGUEZ, Ana; HIND, William; MARTÍNEZ-ORGADO, José. Cannabidiol reduces intraventricular hemorrhage brain damage, preserving myelination and preventing blood brain barrier dysfunction in immature rats. Neurotherapeutics, v. 21, n. 2, e00326, 2024. ISSN 1878-7479. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00326.