Lipoxina: O papel na inflamação e resolução

A inflamação é um mecanismo de defesa crucial do nosso corpo, atuando como um “sistema de alarme” para combater infecções, reparar tecidos e eliminar substâncias nocivas. No entanto, quando essa resposta se torna desregulada ou crônica, ela pode contribuir para uma vasta gama de doenças, de artrite e aterosclerose a condições neurodegenerativas e câncer. 

Por muito tempo, o foco principal da pesquisa e tratamento foi a inibição da inflamação. Mas, nas últimas décadas, uma nova e promissora perspectiva surgiu: a resolução ativa da inflamação, um processo dinâmico e intrincado, e não apenas o fim de uma resposta.

É nesse contexto que as lipoxinas emergem como protagonistas, revelando-se moléculas fundamentais nesse delicado equilíbrio. No post de hoje, vamos entender o papel das lipoxinas na inflamação e resolução ativa.

Entendendo a inflamação

A inflamação é uma resposta fisiológica essencial do nosso organismo a lesões ou infecções, agindo como um “sistema de alarme” para combater patógenos, reparar tecidos e eliminar substâncias nocivas. É um processo dinâmico que se desenrola em duas fases principais: uma fase inicial, onde a reação inflamatória se inicia para eliminar o perigo, e uma fase subsequente de resolução, onde a inflamação é atenuada para restaurar a homeostase tecidual. Diferentes células imunes (macrófagos, neutrófilos, linfócitos) e mediadores químicos (citocinas, eicosanoides) atuam de forma orquestrada para mediar essas fases e a transição entre elas.¹

Essa transição da fase de início para a de resolução é fundamental. A liberação de patógenos e padrões moleculares associados a danos (PAMPs e DAMPs) do tecido lesionado inicia a inflamação, promovendo o recrutamento de neutrófilos seguidos por monócitos. Essas células imunes atenuam a fonte de danos, exercendo diferentes funções, como degranulação para liberar substâncias tóxicas, fagocitose, liberação de citocinas pró-inflamatórias e iniciar o reconhecimento de antígenos. No final desta fase, as células imunes mudam para um fenótipo resolutivo, gerando LXs e outros mediadores pró-resolução especializados que suportam o fim da resposta inflamatória.¹

Durante a resolução, esses compostos impedem o recrutamento de neutrófilos e induzem sua apoptose, polarizam os macrófagos em direção a um fenótipo anti-inflamatório, promovem a eferocitose e inibem a proliferação de fibroblastos, entre outras funções. Como resultado, o tecido é reparado adequadamente. Se a fase de resolução for defeituosa ou insuficiente, os estímulos pró-inflamatórios persistem e acabam danificando o tecido, causando inflamação crônica e subsequente fibrose e disfunção orgânica.¹

No entanto, a resolução adequada da inflamação é crucial. Quando esse processo falha ou é defeituoso, pode levar a formas graves de inflamação crônica e fibrose, contribuindo para uma série de patologias humanas prevalentes em todo o mundo, como aterosclerose, doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares e até mesmo o câncer.¹ 

Por muito tempo, o foco principal das pesquisas e tratamentos foram a supressão da inflamação, mas essa abordagem muitas vezes acarreta efeitos colaterais significativos e menos especificidade. Isso impulsionou a busca por novas estratégias que promovam ativamente a resolução da inflamação, com menos reações adversas e maior precisão. É nesse contexto que os mediadores lipídicos pró-resolução (SPM), como as lipoxinas, ganham destaque, sendo considerados promissores para o desenvolvimento de terapias futuras.¹

Desvendando as Lipoxinas: Produção e ação

As lipoxinas são mediadores lipídicos endógenos, ou seja, produzidos pelo nosso próprio organismo, derivados do metabolismo do ácido araquidônico. Elas pertencem a uma classe de compostos conhecida como “mediadores lipídicos pró-resolução” (SPM – Specialized Pro-resolving Mediators), que também inclui as resolvinas, proteínas e maresinas. Diferente de outros eicosanoides que promovem a inflamação (como prostaglandinas e leucotrienos), as lipoxinas desempenham um papel vital na desativação ativa da resposta inflamatória e na promoção da homeostase tecidual.²

A síntese das lipoxinas a partir do ácido araquidônico pode ocorrer por duas vias principais envolvendo enzimas lipoxigenases (5-LO, 12-LO e 15-LO). Além disso, existe uma via de síntese de grande relevância clínica: as lipoxinas desencadeadas por aspirina (ATLs). A aspirina, um dos anti-inflamatórios mais antigos e amplamente utilizados, acetila a enzima ciclooxigenase-2 (COX-2), que então catalisa a formação de um precursor que, por sua vez, é metabolizado por outras enzimas para gerar as ATLs. Curiosamente, as ATLs são até 100 vezes mais potentes que a própria aspirina em suas ações anti-inflamatórias e pró-resolutivas. Essa descoberta ressalta um mecanismo pelo qual a aspirina exerce muitos de seus efeitos benéficos.²

As lipoxinas e ATLs exercem seus efeitos biológicos ligando-se a receptores específicos de alta afinidade, como o receptor ALX/FPR2. Essa ligação desencadeia uma série de eventos celulares que culminam na resolução da inflamação:

• Controle da migração de neutrófilos: Elas inibem a infiltração excessiva de neutrófilos nos tecidos inflamados, que são as primeiras células a chegar, e promovem sua apoptose (morte celular programada) e consequente remoção.²
• Promoção da fagocitose: Estimulam os macrófagos a “limpar” os restos celulares de células inflamatórias apoptóticas, um passo crucial para restaurar a integridade do tecido e evitar a liberação contínua de mediadores pró-inflamatórios.²
• Modulação de citocinas e fatores de transcrição: Reduzem a produção de citocinas pró-inflamatórias (como IL-8 e TNF-α) e modulam a atividade de fatores de transcrição como NF-κB e AP-1, que controlam a expressão de diversos genes inflamatórios. Ao mesmo tempo, aumentam a expressão de fatores que promovem a resolução.¹
• Ação antiangiogênica: Em contextos como o câncer, as lipoxinas demonstraram inibir a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese), um processo essencial para o crescimento tumoral, através da modulação de vias como a do VEGF.¹

Relevância clínica e potencial terapêutico das Lipoxinas

A pesquisa sobre lipoxinas vai muito além da compreensão de seus mecanismos; ela se aprofunda em seu vasto potencial terapêutico em uma gama de condições inflamatórias. Sua notável capacidade de atuar como um “freio” ativo na inflamação – em vez de simplesmente suprimi-la – as posiciona como alvos promissores para novas abordagens farmacológicas.

Veja como as lipoxinas podem fazer a diferença em diversas áreas da medicina:

• Doenças Neurológicas: 
  • Doença de Alzheimer (DA): Níveis reduzidos de LXA4 em cérebros de pacientes com DA sugerem uma falha nos mecanismos de resolução. O tratamento com lipoxinas e seus derivados tem mostrado efeitos benéficos, protegendo contra o acúmulo de agregados de β-amiloide e P-Tau, e melhorando sua eliminação fagocítica. Isso ocorre em parte pela redução da atividade da via NF-κB/IL-1β, que diminui a neuroinflamação e a fosforilação da proteína Tau.³
  • Acidente Vascular Cerebral (AVC): Níveis baixos de lipoxinas circulantes são observados em pacientes com AVC isquêmico e depressão pós-AVC. Estudos em modelos animais demonstram que a administração de lipoxinas ou seus análogos reduz o dano neurológico, o volume do infarto e a inflamação, inibindo a infiltração de neutrófilos e protegendo a barreira hematoencefálica. As lipoxinas também modulam vias antioxidantes, como NRF2/HO-1 e autofagia, que contribuem para a neuroproteção.4,5

• Doenças Cardiovasculares: 
  • Aterosclerose: Níveis deficientes de lipoxinas estão fortemente relacionados ao desenvolvimento de ateromas. As lipoxinas modulam o processo inflamatório nas placas ateroscleróticas, inibindo a formação de células espumosas (macrófagos carregados de lipídios) e reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias. Medicamentos como as estatinas, amplamente usadas no tratamento da aterosclerose, podem, independentemente da aspirina, promover a formação de 15-epi-LXA4, explicando parte de seus efeitos anti-inflamatórios e na estabilização da placa.6
  • Lesão de Isquemia/Reperfusão Miocárdica: A restauração do fluxo sanguíneo após um bloqueio coronário pode paradoxalmente causar danos por inflamação excessiva. As lipoxinas demonstraram melhorar o resultado da lesão de reperfusão, inibindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias e reduzindo a apoptose de células cardíacas.7
  • Miocardite: Esta inflamação do músculo cardíaco é frequentemente um precursor de cardiomiopatia. As lipoxinas exibem um efeito protetor, em parte pela inibição das vias pró-inflamatórias PI3K/Akt e NF-κB, e pela ativação da resposta antioxidante NRF2. Pacientes com insuficiência cardíaca grave também apresentam níveis reduzidos de lipoxinas plasmáticas, reforçando a ideia de resolução inflamatória deficiente.8

• Doenças do Trato Respiratório:
  • Lesão Pulmonar Aguda (LPA) e SDRA: Nesses quadros graves, o tratamento com lipoxinas ou seus análogos diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio (ROS), melhora a depuração do líquido alveolar, previne a infiltração de neutrófilos e a formação de agregados neutrófilos-plaquetários. Elas também apoiam o reparo epitelial e inibem a fibrose pulmonar.9
  • Asma: A asma é uma doença inflamatória crônica comum. Níveis diminuídos de LXA4 são correlacionados com a gravidade da asma. As lipoxinas atenuam a função de eosinófilos, linfócitos T e mastócitos. Em particular, pacientes com asma intolerante à aspirina (AIA) produzem menos LXA4 e ATL, sugerindo que a reposição de lipoxinas pode ser uma abordagem terapêutica.10
  • Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI): As lipoxinas exercem ações antifibróticas, inibindo a sinalização de TGF-β e a produção de colágeno, além de impedir a proliferação e diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos, essenciais para o processo fibrótico.11
  • Fibrose Cística (FC): Pacientes com FC apresentam mutação no gene CFTR, levando a inflamação e infecção pulmonar. O tratamento com LXA4 em modelos de FC reduziu a contagem bacteriana e de neutrófilos, preveniu a ruptura da barreira epitelial e promoveu a depuração do muco, destacando seu potencial terapêutico em doenças respiratórias.12

• Doenças Renais: 
  • Lesão de Isquemia/Reperfusão Renal: O tratamento com análogos de lipoxinas restaura a função renal, diminui citocinas pró-inflamatórias e a infiltração de neutrófilos, além de modular genes pró-fibróticos e pró-apoptóticos, e ativar vias antioxidantes.13
  • Fibrose Renal: A administração de lipoxinas melhorou a fibrose renal em ratos, reduzindo a apoptose, a expressão de citocinas pró-inflamatórias e a deposição de colágeno. Também se observou que as lipoxinas regulam positivamente microRNAs que promovem a resposta antifibrótica.14,15
  • Doença Renal Diabética: Em modelos animais, as lipoxinas atenuaram o desenvolvimento da doença, incluindo a sinalização pró-inflamatória e pró-fibrótica, sugerindo um tratamento eficaz para prevenir a inflamação e fibrose renal em pacientes diabéticos.16

• Artrite e Doenças Reumáticas: 
  • Artrite Reumatoide (AR): A administração de lipoxinas ou seus análogos em modelos animais de AR atenua a artrite, diminuindo a erosão articular, a liberação de citocinas pró-inflamatórias e a infiltração de células imunes. A deficiência de enzimas produtoras de lipoxinas exacerba a AR, enquanto as lipoxinas previnem a ativação pró-inflamatória de sinoviócitos.17,18
  • Osteoartrite e Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): O tratamento com LXA4 alivia a osteoartrite em modelos de roedores, e sua deficiência parece estar relacionada ao lúpus. O uso prolongado de corticosteroides pode inibir a produção de lipoxinas, explicando seus efeitos adversos a longo prazo.19

As lipoxinas e o sistema endocanabinoide

A complexa orquestração da resolução inflamatória no nosso corpo envolve um diálogo molecular fascinante. Uma das interações mais promissoras ocorre entre as lipoxinas, mediadores pró-resolução, e o sistema endocanabinoide (SEC), uma rede de sinalização fundamental na regulação da dor, do humor e, claro, da inflamação.

Essa conexão não é meramente incidental; é uma sinergia estratégica. A compreensão dessa interação tem implicações profundas e promissoras para o futuro da medicina. As lipoxinas e o sistema endocanabinoide representam alvos terapêuticos com potencial para tratar uma gama de condições onde a inflamação e a dor são elementos centrais.

• Estratégias de dupla ação: Em vez de focar apenas na inibição da inflamação, futuras terapias poderiam ser projetadas para ativar ambas as vias simultaneamente. Um medicamento que estimule a produção de lipoxinas e, ao mesmo tempo, module o sistema endocanabinoide, poderia oferecer um tratamento mais potente e com menos efeitos colaterais. Isso seria especialmente útil para doenças crônicas como a artrite reumatoide e doenças inflamatórias intestinais, onde a inflamação descontrolada é a causa principal.
• Controle da Dor Crônica: A dor crônica é frequentemente um sintoma persistente de inflamação. Ambas as lipoxinas e o sistema endocanabinoide são conhecidos por suas propriedades analgésicas. Ao modular essa interação, podemos desenvolver abordagens mais eficazes para o manejo da dor, reduzindo a dependência de opioides e outros analgésicos com efeitos colaterais significativos.
• Doenças Neurodegenerativas: Condições como a doença de Alzheimer, como já mencionadas, são caracterizadas pela neuroinflamação. A sinergia entre lipoxinas e endocanabinoides poderia ser explorada para proteger neurônios e promover a resolução da inflamação no cérebro, oferecendo uma nova frente de combate a essas doenças devastadoras.

Em suma, a pesquisa sobre essa interação abre um novo capítulo na busca por tratamentos que não apenas combatam a inflamação, mas que também promovam ativamente a cura e o reparo dos tecidos. Ao focar em como o corpo resolve naturalmente a inflamação, estamos nos aproximando de terapias que são mais eficazes e alinhadas com os próprios mecanismos de defesa do nosso organismo.

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Desafios e o Futuro das Lipoxinas

Apesar do imenso potencial, o uso clínico de lipoxinas e ATLs ainda enfrenta desafios, principalmente devido à sua instabilidade química e curta meia-vida no organismo. No entanto, a pesquisa está avançando no desenvolvimento de análogos sintéticos estáveis que mimetizam a ação das lipoxinas nativas, com maior potência e estabilidade. Alguns desses análogos já estão em fase de ensaios clínicos, como um análogo da lipoxina (BLXA4) para o tratamento de gengivite oral, e outros estão sendo explorados pela indústria farmacêutica.²

Em suma, as lipoxinas representam uma área fascinante e em expansão da medicina. Ao nos oferecer uma compreensão mais profunda da resolução ativa da inflamação, elas abrem caminhos para terapias mais fisiológicas e eficazes, com o potencial de impactar significativamente o tratamento de uma ampla gama de doenças inflamatórias, desde as mais comuns até as mais complexas. O futuro parece promissor para essas pequenas, mas poderosas, moléculas.

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Após explorarmos o papel fascinante das lipoxinas na orquestração da inflamação e sua resolução ativa, fica claro como o próprio corpo possui mecanismos incríveis para restaurar a saúde. Essa capacidade inata de autoregulação e resolução é uma das chaves para entendermos e otimizarmos a saúde de nossos pacientes.

Assim como as lipoxinas nos revelam a sofisticação dos sistemas endógenos de cura, a medicina endocanabinoide oferece outra perspectiva revolucionária sobre a capacidade do corpo de manter o equilíbrio. Ambos os temas são exemplos claros de como a modulação de sistemas intrínsecos pode transformar resultados clínicos, abrindo novas portas para a saúde e o bem-estar.

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Referências

1. JAÉN, R. I. et al. Resolution-Based Therapies: The Potential of Lipoxins to Treat Human Diseases. Frontiers in Immunology, Sec. Inflammation, v. 12, 22 abr. 2021. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.658840.
2. Chandrasekharan, Jayashree A, and Neelam Sharma-Walia. “Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation.” Journal of inflammation research vol. 8 181-92. 30 Sep. 2015, doi:10.2147/JIR.S90380
3. Wang Y-P, Wu Y, Li L-Y, Zheng J, Liu R-G, Zhou J-P, et al. Aspirin-Triggered Lipoxin A4 Attenuates LPS-Induced Pro-Inflammatory Responses by Inhibiting Activation of NF-κb and MAPKs in BV-2 Microglial Cells. J Neuroinflamm (2011) 8:95. doi: 10.1186/1742-2094-8-95
4. Ye XH, Wu Y, Guo PP, Wang J, Yuan SY, Shang Y, et al. Lipoxin A4 Analogue Protects Brain and Reduces Inflammation in a Rat Model of Focal Cerebral Ischemia Reperfusion. Brain Res (2010) 1323:174–83. doi: 10.1016/j.brainres.2010.01.079
5. Vital SA, Becker F, Holloway PM, Russell J, Perretti M, Granger DN, et al. Formyl-Peptide Receptor 2/3/Lipoxin A4 Receptor Regulates Neutrophil-Platelet Aggregation and Attenuates Cerebral Inflammation: Impact for Therapy in Cardiovascular Disease. Circulation (2016) 133:2169–79. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020633
6.  Zhou G, Ge S, Liu D, Xu G, Zhang R, Yin Q, et al. Atorvastatin Reduces Plaque Vulnerability in an Atherosclerotic Rabbit Model by Altering the 5-Lipoxygenase Pathway. Cardiology (2010) 115:221–8. doi: 10.1159/000296017
7. Chen Z, Wu Z, Huang C, Zhao Y, Zhou Y, Zhou X, et al. Effect of Lipoxin A4 on Myocardial Ischemia Reperfusion Injury Following Cardiac Arrest in a Rabbit Model. Inflammation (2013) 36:468–75. doi: 10.1007/s10753-012-9567-x
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12. Al-Alawi M, Buchanan P, Verriere V, Higgins G, McCabe O, Costello RW, et al. Physiological Levels of Lipoxin A4 Inhibit ENaC and Restore Airway Surface Liquid Height in Cystic Fibrosis Bronchial Epithelium. Physiol Rep (2014) 2. doi: 10.14814/phy2.12093
13. Kieran NE, Doran PP, Connolly SB, Greenan M-C, Higgins DF, Leonard M, et al. Modification of the Transcriptomic Response to Renal Ischemia/Reperfusion Injury by Lipoxin Analog. Kidney Int (2003) 64:480–92. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00106.x
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19. Das UN. Current and Emerging Strategies for the Treatment and Management of Systemic Lupus Erythematosus Based on Molecular Signatures of Acute and Chronic Inflammation. J Inflamm Res (2010) 3:143–70. doi: 10.2147/JIR.S9425