Amorfrutinas e seus efeitos metabólicos

No cenário atual da medicina, onde doenças metabólicas como diabetes tipo 2, obesidade e esteatose hepática não alcoólica (DHGNA) representam desafios crescentes, a busca por novas abordagens terapêuticas é incessante. É nesse contexto que as amorfrutinas, compostos naturais de origem vegetal, emergem como moléculas de grande interesse e potencial promissor. Longe de serem apenas mais um extrato botânico, elas oferecem uma perspectiva fascinante para o manejo dessas condições crônicas, inclusive apresentando uma intrigante correlação com os fitocanabinoides e suas ações metabólicas.

Originárias de plantas como a Amorpha fruticosa e a Glycyrrhiza foetida (uma espécie de alcaçuz), essas substâncias não são apenas um nome curioso; elas representam uma nova fronteira na compreensão e no tratamento de distúrbios metabólicos. No post de hoje, vamos mergulhar nos detalhes sobre as amorfrutinas e seus efeitos no organismo.

O que são Amorfrutinas?

Compreender a origem e a natureza de um composto é o primeiro passo para avaliar seu potencial terapêutico. As amorfrutinas se enquadram em uma fascinante classe de prenilflavonoides, moléculas que têm despertado grande interesse na farmacologia. Inicialmente identificadas na Amorpha fruticosa, um arbusto que se desenvolve em diversas regiões — da América do Norte ao Mediterrâneo, passando por Coreia e China. No entanto, podem ser eficientemente extraídas das raízes comestíveis da Glycyrrhiza foetida.¹

Essa dupla origem é particularmente relevante, pois a capacidade de extraí-las de uma fonte consumível, como o alcaçuz, pode abrir caminhos para o desenvolvimento de nutracêuticos ou alimentos funcionais com efeitos clinicamente relevantes. Mais do que a sua proveniência, o que realmente as distingue é a sua estrutura química singular. É essa conformação molecular específica que lhes confere uma gama notável de atividades biológicas, com particular destaque para sua influência no metabolismo. Em essência, as amorfrutinas são compostos naturais com um perfil farmacológico promissor, podendo representar potenciais ferramentas no arsenal terapêutico futuro.¹

A correlação com os fitocanabinoides

Apesar de as amorfrutinas e os fitocanabinoides serem de diferentes classes de compostos, é interessante notar que o conceito de “compostos canabimiméticos” — substâncias que mimetizam os efeitos dos canabinoides — não se restringe apenas à planta Cannabis.

Na verdade, compostos com essa capacidade já foram descritos em outras espécies. Por exemplo, o bibenzil (-)-cisperrottetineno (cis-PET) foi encontrado em plantas do gênero Radula, e as amorfrutinas em plantas do gênero Helichrysum (da família do girassol). Isso mostra que a natureza nos apresenta diferentes caminhos para atingir resultados semelhantes, utilizando moléculas com estruturas químicas distintas.

É como se a natureza nos mostrasse diferentes caminhos para atingir resultados semelhantes, utilizando moléculas com estruturas químicas distintas. Esse é um campo de pesquisa em constante evolução, e a descoberta de novas substâncias como as amorfrutinas abre portas para o desenvolvimento de terapias inovadoras.

Mecanismos de ação 

Compreender a complexa ação das amorfrutinas é fundamental para vislumbrar seu potencial terapêutico, especialmente no contexto das doenças metabólicas. Elas atuam de maneira multifacetada, orquestrando uma série de eventos moleculares que as distinguem de outras classes de fármacos.

O alvo principal: PPARγ

O ponto chave da ação das amorfrutinas reside na sua notável capacidade de se ligar seletivamente ao PPARγ (Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissomo Gama). A amorfrutina B, em particular, exibe uma afinidade de ligação nanomolar, comparável à da rosiglitazona, um conhecido agente antidiabético da classe das tiazolidinedionas (TZDs).²

O interessante aqui é a sutileza na forma como essa ligação ocorre. Estudos de cristalografia de raios-X revelaram que as amorfrutinas se posicionam próximas ao sítio de entrada do ligante e da hélice 3 do PPARγ. Essa localização é distinta daquela ocupada por agonistas plenos, como a rosiglitazona. Essa diferença posicional se traduz em um perfil funcional único: as amorfrutinas atuam como moduladores seletivos do PPARγ, induzindo apenas uma ativação transcricional parcial. Essa ativação “suave” é justamente o que as torna tão promissoras, pois pode ser a chave para dissociar os efeitos benéficos dos indesejáveis efeitos colaterais comuns às TZDs, como o ganho de peso e a retenção hídrica.³

Regulação transcricional pelos PPARs

Para compreender a profundidade da ação das amorfrutinas, é fundamental entender como os PPARs funcionam na regulação gênica. Após a ligação do ligante — nesse caso, as amorfrutinas —, os PPARs sofrem mudanças conformacionais. Essas alterações levam ao recrutamento do RXR (Receptor X Retinoide) e de coativadores. Os heterodímeros resultantes (PPAR-RXR) ligam-se a elementos de resposta ao DNA específicos, chamados PPREs (Elementos de Resposta a Proliferadores de Peroxissomo), desencadeando a transcrição de genes-alvo (transativação dependente de ligante).

Curiosamente, na ausência de ligantes, os PPARs podem se ligar aos promotores de seus genes-alvo e reprimir a transcrição ao recrutar um complexo de correpressores (transrepressão independente de ligante). A capacidade das amorfrutinas de modular essa intrincada orquestração molecular é o que lhes confere seu potencial terapêutico.

Além do PPARγ:

Embora o PPARγ  seja o principal foco, as amorfrutinas não se limitam a ele. Elas também interagem, embora com menor afinidade (cerca de 10 a 100 vezes menor), com as outras duas isoformas de PPAR:

• PPARα : Predominantemente expresso no fígado, é um maestro na oxidação de ácidos graxos. A ativação do PPARα pelas amorfrutinas pode contribuir para a melhora do perfil lipídico e para a redução da esteatose hepática.¹
• PPARβ/δ: De expressão mais disseminada, desempenha um papel crucial no controle da oxidação de ácidos graxos e na termogênese adaptativa. A modulação dessa isoforma pode ter implicações na regulação do peso e na eficiência energética.¹

A capacidade de um único composto modular múltiplas isoformas de PPAR abre a possibilidade de efeitos terapêuticos sinérgicos, agindo sobre diferentes frentes das desregulações metabólicas.

Modulação da expressão gênica e estresse oxidativo

Em um nível mais sistêmico, análises genômicas em adipócitos expostos às amorfrutinas demonstram um perfil de expressão gênica altamente favorável. Observa-se uma regulação positiva de vias metabólicas essenciais, como a própria sinalização de PPAR e a β-oxidação mitocondrial de ácidos graxos – fundamental para a quebra e utilização de gorduras. Paralelamente, há uma regulação negativa de vias de resposta inflamatória, o que sublinha o potencial anti-inflamatório desses compostos.¹

É importante ressaltar que a redução do estresse oxidativo é um mecanismo comumente associado à melhora metabólica e à ação anti-inflamatória de diversos compostos naturais. Dada a capacidade das amorfrutinas de modular vias inflamatórias, é plausível que esses compostos possuem um potencial efeito protetor contra o dano oxidativo, contribuindo para a saúde celular e tecidual.

Em suma, as amorfrutinas emergem como moduladores inteligentes, capazes de refinar a sinalização de PPAR e reequilibrar o metabolismo de forma promissora. Essa compreensão aprofundada de seus mecanismos de ação nos permite vislumbrar o caminho para novas estratégias terapêuticas em diabetes tipo 2 e outras doenças metabólicas.

O potencial metabólico das Amorfrutinas

O entusiasmo em torno das amorfrutinas se deve principalmente aos seus notáveis efeitos metabólicos, que foram demonstrados em diversos estudos pré-clínicos. Os principais focos de pesquisa incluem:

1. Diabetes Tipo 2

Um dos efeitos mais impactantes das amorfrutinas é a sua capacidade de melhorar a sensibilidade à insulina.¹ A resistência à insulina é a marca registrada do diabetes tipo 2, e as amorfrutinas atuam em diversas frentes para combater esse problema:

• Ativação do PPARγ: As amorfrutinas são agonistas seletivos e parciais do PPARγ. O PPARγ é um receptor nuclear que desempenha um papel crucial na regulação do metabolismo de carboidratos e lipídios, bem como na diferenciação de adipócitos (células de gordura).¹
  • A ativação do PPARγ leva ao aumento da captação de glicose pelas células e à diminuição da produção de glicose pelo fígado, resultando em níveis mais baixos de açúcar no sangue.³ É importante notar que, diferentemente dos agonistas totais de PPARγ (como as tiazolidinedionas, TZD), as amorfrutinas atuam como moduladores seletivos de PPARγ (SPPARγMs), promovendo efeitos antidiabéticos sem os efeitos colaterais indesejáveis das TZDs, como ganho de peso e retenção hídrica.¹
• Inibição da Interação PPARγ/NCoR1: As amorfrutinas exercem seus efeitos de sensibilização à insulina, em parte, pela inibição da interação do co-repressor nuclear receptor 1 (NCoR1) com o PPARγ. O NCoR1, ao interagir com o PPARγ, pode induzir a fosforilação do PPARγ na serina 273, prejudicando a expressão de genes metabólicos. A inibição dessa interação pelas amorfrutinas contribui para a melhoria da sensibilidade à insulina.¹
• Redução da Inflamação: A inflamação crônica de baixo grau está intimamente ligada à resistência à insulina. As amorfrutinas demonstraram propriedades anti-inflamatórias, ajudando a mitigar esse processo. Elas podem diminuir a expressão de genes envolvidos na inflamação ao interferir na via do fator de transcrição NF-kB, que é um gatilho para a inflamação.¹

Um estudo em camundongos C57BL/6 submetidos a uma dieta rica em gordura (HFD) demonstrou que a administração preventiva de amorfrutina 1 foi eficaz em mitigar uma série de disfunções metabólicas. Nesse estudo, no contexto do diabetes, a amorfrutina 1 melhorou significativamente a tolerância à glicose (com uma diminuição de 22% na área sob a curva (AUC) da insulina) e a sensibilidade à insulina (com um aumento de 21% na AUC da glicose).4

2. Obesidade e distúrbios lipídicos

A obesidade é uma epidemia global e um fator de risco significativo para uma série de doenças metabólicas. As amorfrutinas também oferecem perspectivas promissoras nesse campo:

• Redução do Acúmulo de Gordura: Estudos indicam que as amorfrutinas podem inibir a adipogênese (formação de novas células de gordura) e promover a lipólise (quebra de gordura), contribuindo para a redução do tecido adiposo.³
• Melhora do Perfil Lipídico: As amorfrutinas têm mostrado capacidade de reduzir os níveis de triglicerídeos e colesterol LDL (o “colesterol ruim”), enquanto potencialmente aumentam o colesterol HDL (o “colesterol bom”). Essa modulação é importante para a saúde cardiovascular.

No mesmo estudo em camundongos C57BL/6, a amorfrutina 1 demonstrou um impacto metabólico abrangente. Observamos uma redução notável de 22% no ganho de peso induzido por dieta rica em gordura (HFD), sem alteração na ingestão alimentar, o que sugere um mecanismo de ação que vai além da mera restrição calórica.4

Além disso, o composto diminuiu substancialmente os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres e triglicerídeos, marcadores cruciais de dislipidemia, e preservou a integridade pancreática, prevenindo o aumento da pró-insulina. A modulação favorável dos níveis de leptina plasmática reforçou ainda mais o benefício no perfil metabólico geral.4 

3. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)

A DHGNA, também conhecida como “fígado gorduroso”, é uma condição cada vez mais comum, muitas vezes associada à obesidade e ao diabetes tipo 2. As amorfrutinas têm sido investigadas por seu potencial em:

• Diminuir o Acúmulo de Gordura no Fígado: Estudos in vivo em modelos murinos demonstram que a intervenção precoce com amorfrutinas exibiu propriedades hepatoprotetoras, o que pode representar um potencial significativo para a prevenção do desenvolvimento de esteatose hepática (fígado gorduroso) em dietas ricas em gordura. Este achado é particularmente promissor para a prevenção e manejo de doenças metabólicas do fígado.5

Para aprofundar seu conhecimento sobre o potencial da cannabis medicinal no tratamento de distúrbios metabólicos, incluindo obesidade e síndrome metabólica, complemente seu aprendizado acessando nosso artigo: Canabinoides no Combate à Obesidade e à Síndrome Metabólica

Desafios e Perspectivas Futuras

Apesar dos resultados animadores, é importante ressaltar que a maioria dos estudos sobre amorfrutinas foi realizada in vitro (em laboratório) e em modelos animais. Para que as amorfrutinas se tornem uma terapia viável para humanos, são necessários ensaios clínicos rigorosos para avaliar sua segurança, eficácia e dosagem ideal.

No entanto, o caminho está aberto. As amorfrutinas representam uma promissora área de pesquisa que pode, no futuro próximo, oferecer novas estratégias para a prevenção e o tratamento de doenças metabólicas crônicas, como diabetes tipo 2, obesidade e DHGNA, melhorando significativamente a qualidade de vida de milhões de pessoas.

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Referências

1. Sauer S. Amorfrutins: A promising class of natural products that are beneficial to health. Chembiochem. 2014 Jun 16;15(9):1231-8. doi: 10.1002/cbic.201402124. Epub 2014 Jun 4. PMID: 24899548.
2. Cariou B, Charbonnel B, Staels B. Thiazolidinediones and PPARγ agonists: time for a reassessment. Trends Endocrinol Metab. 2012 May;23(5):205-15. doi: 10.1016/j.tem.2012.03.001. Epub 2012 Apr 17. PMID: 22513163.
3. Lavecchia A, Di Giovanni C. Amorfrutins are efficient modulators of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) with potent antidiabetic and anticancer properties: a patent evaluation of WO2014177593 A1. Expert Opin Ther Pat. 2015;25(11):1341-7. doi: 10.1517/13543776.2015.1076393. PMID: 26536161.
4. C. Weidner, J. C. de Groot, A. Prasad, A. Freiwald, C. Quedenau, M. Kliem, A. Witzke, V. Kodelja, C.-T. Han, S. Giegold, M. Baumann, B. Klebl, K. Siems, L. M ller-Kuhrt, A. Sch rmann, R. Sch ler, A. F. H. Pfeiffer, F. C. Schroeder, K. B ssow, S. Sauer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 7257–7262.
5.  C. Weidner, S. J. Wowro, A. Freiwald, K. Kawamoto, A. Witzke, M. Kliem, K. Siems, L. M ller-Kuhrt, F. C. Schroeder, S. Sauer, Diabetologia 2013, 56, 1802–1812.