Como os Canabinoides podem reduzir a pressão intraocular?

A pressão intraocular (PIO) elevada é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento e progressão do glaucoma, uma doença neurodegenerativa que afeta o nervo óptico e pode levar à cegueira irreversível. Os tratamentos convencionais para a redução da PIO incluem colírios, medicamentos orais, terapias a laser e intervenções cirúrgicas. 

No entanto, pesquisas sugerem que os canabinoides, compostos bioativos presentes na Cannabis sativa, podem oferecer uma alternativa terapêutica para a regulação da PIO. No post de hoje vamos explorar os mecanismos pelos quais os canabinoides modulam a pressão intraocular, suas potenciais aplicações clínicas.

Pressão Intraocular

A pressão intraocular (PIO) é um fator essencial para a manutenção da estrutura e da função ocular, sendo determinada pelo equilíbrio entre a produção e a drenagem do humor aquoso. Esse fluido transparente é produzido pelos processos ciliares no corpo ciliar e tem funções vitais, como nutrir estruturas avasculares (córnea e cristalino), remover metabólitos e resíduos celulares, além de garantir a estabilidade da pressão interna do olho. 

Normalmente, o humor aquoso é drenado por duas vias principais: a via trabecular e a via uveoescleral. A via trabecular, também chamada de convencional, é responsável por aproximadamente 85% da drenagem e ocorre através da passagem do fluido pelo trabeculado, uma malha porosa, até o canal de Schlemm, onde o líquido entra na circulação venosa. Já a via uveoescleral, representa cerca de 15% da drenagem, permitindo que o humor aquoso seja absorvido pelos tecidos do corpo ciliar e pelas veias coroides.

O aumento da pressão intraocular ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção e a eliminação do humor aquoso, sendo um fator determinante na fisiopatologia do glaucoma. Essa neuropatia óptica progressiva é caracterizada pelo dano ao nervo óptico e pela perda gradual do campo visual, geralmente causada por níveis elevados e sustentados de PIO. 

Existem diferentes mecanismos pelos quais essa pressão se eleva, dependendo do subtipo da doença. No glaucoma de ângulo aberto (GAAP), a forma mais comum e de lenta progressão, ocorre uma disfunção no sistema trabecular devido ao acúmulo de matriz extracelular e alterações celulares, o que reduz a eficiência da drenagem pelo canal de Schlemm. Como consequência, a pressão intraocular se eleva de maneira gradual, promovendo a degeneração das células ganglionares da retina e a perda progressiva da visão periférica.

Já no glaucoma de ângulo fechado (GAAF), uma condição menos frequente, porém, mais agressiva, o ângulo iridocorneano se estreita, bloqueando a drenagem do humor aquoso. Esse bloqueio pode ocorrer por um mecanismo chamado de bloqueio pupilar, no qual a íris se encosta ao cristalino, impedindo o fluxo normal do fluido. 

Essa obstrução pode gerar um acúmulo abrupto de humor aquoso na câmara posterior, aumentando rapidamente a PIO e desencadeando uma crise de glaucoma agudo, caracterizada por dor intensa, visão turva e edema de córnea. Além dessas formas primárias, há também os glaucomas secundários, que podem resultar de inflamações intraoculares (uveíte), traumas, hemorragias intraoculares ou até mesmo do uso prolongado de corticosteroides, que alteram o funcionamento do sistema de drenagem e elevam a pressão intraocular.

A elevação sustentada da PIO gera uma série de consequências negativas para o nervo óptico. A compressão das células ganglionares da retina leva à redução do fluxo sanguíneo para a cabeça do nervo óptico, causando isquemia e morte celular. Além disso, há ativação de células gliais e um processo de neuroinflamação, que contribuem ainda mais para a degeneração neural. A perda do campo visual inicia-se na periferia e pode evoluir para cegueira irreversível se não houver tratamento adequado. Dessa forma, o controle da pressão intraocular é fundamental para prevenir a progressão do glaucoma e minimizar os danos ao nervo óptico.

Diante da complexa fisiopatologia do glaucoma e do impacto devastador da elevação sustentada da pressão intraocular sobre a saúde ocular, o potencial terapêutico dos canabinoides em condições oftalmológicas surge como uma alternativa promissora. Evidências científicas indicam que compostos como o Δ9-tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) exercem efeitos neuroprotetores e redutores da pressão intraocular, modulando o sistema endocanabinoide. Esse mecanismo de ação revela um potencial significativo para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas no manejo de patologias caracterizadas pelo aumento da pressão intraocular, como o glaucoma.

Modulação da PIO e do Sistema Endocanabinoide

A descoberta da interação entre o sistema endocanabinoide (SEC) e a modulação da PIO representa um marco importante no entendimento da fisiopatologia ocular e das alternativas terapêuticas para o glaucoma. Estudos iniciais realizados por Hepler et al., na década de 1970, observaram que o uso de cannabis poderia reduzir a PIO em indivíduos saudáveis, lançando as bases para uma linha de pesquisa que investiga a aplicabilidade clínica dos canabinoides no controle da pressão ocular. Desde então, os canabinoides têm se mostrado promissores na modulação da PIO, com efeitos demonstrados tanto na redução da produção de humor aquoso quanto no aumento do escoamento uveoscleral e trabecular.1,2

Estudos recentes evidenciam que compostos como o THC e o CBD interagem com os receptores canabinoides, principalmente os receptores CB1 e CB2, modulando a produção e a drenagem do humor aquoso. O receptor CB1, localizado em várias estruturas oculares, parece ser o principal responsável pelos efeitos hipotensores oculares dos canabinoides. A ativação deste receptor diminui a secreção de humor aquoso, contribuindo para a redução da PIO. Além disso, a ativação do receptor CB1 também parece aumentar a drenagem uveoscleral, através de mecanismos que ainda estão sendo investigados, mas que envolvem a modulação do tônus das fibras musculares ciliares e da resistência ao fluxo do humor aquoso.³

Em modelos experimentais, a administração tópica de canabinoides, como o sintético WIN 55,212-2 e o Δ9-THC, tem mostrado uma redução significativa da PIO, variando de 20% a 31%, dependendo da dose e da metodologia de aplicação. No entanto, o receptor CB2, embora envolvido em processos inflamatórios e neuroprotetores, não parece estar diretamente relacionado aos efeitos de redução da PIO, conforme demonstrado por estudos que bloquearam esse receptor sem abolir a diminuição da PIO mediada pelos canabinoides. Isso reforça a ideia de que o receptor CB1 desempenha um papel predominante na modulação da pressão ocular.³

Além dos receptores canabinoides clássicos, estudos recentes têm destacado outros receptores relacionados ao sistema endocanabinoide como potenciais moduladores da pressão intraocular. O receptor GPR18, embora expresso no epitélio ciliar e na malha trabecular em modelos animais, ainda não foi identificado de forma conclusiva no olho humano. No entanto, sua ativação por ligantes específicos tem sido sugerida como um mecanismo capaz de reduzir a pressão intraocular de maneira independente dos receptores CB1 e CB2, o que o torna um possível alvo terapêutico para o controle da PIO.³

Adicionalmente, a ativação do receptor GPR55, que pode promover o aumento do fluxo do humor aquoso, também está sendo investigada. Estudos preliminares sugerem que agonistas desse receptor podem desempenhar um papel na redução da PIO, oferecendo novas perspectivas para o tratamento do glaucoma e outras patologias oculares.4

Outro mecanismo de ação dos canabinoides na modulação da PIO envolve a influência sobre a produção de prostaglandinas. A ativação do sistema endocanabinoide pode aumentar a expressão da ciclooxigenase-2 (COX-2), resultando em uma maior síntese de prostaglandinas e metaloproteinases de matriz. A prostaglandina E2 (PGE2), por exemplo, tem sido implicada na regulação do fluxo uveoscleral, e a modulação de sua produção pode contribuir para a redução da PIO. Este mecanismo é particularmente relevante, considerando que análogos de prostaglandinas, como a bimatoprosta, são amplamente utilizados no tratamento do glaucoma.5,6

A interação entre os canabinoides e o sistema adrenérgico também tem sido explorada como um mecanismo adicional para a redução da PIO. Estudos indicam que os canabinoides podem atuar indiretamente como agentes simpatolíticos oculares, modulando a liberação de norepinefrina e afetando a atividade dos receptores β-adrenérgicos. A ativação desses receptores favorece o fluxo de humor aquoso, e a combinação com os efeitos dos canabinoides pode resultar em uma redução significativa da PIO. Curiosamente, a dessensibilização dos receptores β-adrenérgicos ou a remoção do receptor CB1 aboliu os efeitos hipotensores oculares dos canabinoides, sugerindo uma interação complexa entre os sistemas endocanabinoide e adrenérgico na regulação da PIO.³

A modulação da pressão intraocular pelo sistema endocanabinoide surge como uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento do glaucoma e de outras patologias oculares associadas à elevação da PIO. Embora seja necessário realizar mais pesquisas para elucidar completamente os mecanismos de ação dos canabinoides nesse contexto, está claro que a ativação dos receptores canabinoides CB1 e GPR18, associada à modulação da produção de prostaglandinas, abre novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias inovadoras no manejo dessas condições.

Para saber sobre o Sistema Endocanabinoide acesse: O que é o Sistema Endocanabinoide?

Evidências Científicas

Em um estudo de Porcella et al., a aplicação tópica de um canabinoide sintético demonstrou uma redução notável da PIO, variando de 15% a 23% nos primeiros 30 minutos e atingindo até 31% após uma hora. Contudo, esse efeito foi transitório, com os valores pressóricos retornando aos níveis basais em apenas duas horas. Esse achado, somado aos desafios de absorção adequada das formulações tópicas, ressalta um dos principais obstáculos na utilização de canabinoides para o glaucoma: a curta duração de seus efeitos e a dificuldade de entrega eficaz.7

Outro estudo relevante, conduzido por Flach et al., acompanhou nove pacientes com glaucoma de ângulo aberto refratário ao tratamento convencional. Durante um período de um a nove meses, quatro pacientes alcançaram a meta pressórica ocular, com reduções que variaram entre 1 e 5 mmHg. Embora esse estudo tenha limitações metodológicas, como a ausência de grupo controle e o pequeno número de participantes, ele sugere um potencial benefício em casos resistentes às terapias tradicionais.8

Tomida et al. investigaram os efeitos sublinguais do THC e do CBD em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma inicial de ângulo aberto em um estudo piloto duplo-cego cruzado. Os participantes receberam extratos sublinguais contendo THC (5 mg) combinado a diferentes doses de CBD (20 mg e 40 mg). Os resultados demonstraram que o THC reduziu a PIO em média 6,55 mmHg, com efeito máximo entre seis e doze horas após a administração.9

No entanto, essa redução foi transitória, durando aproximadamente de 2 a 4 horas. Por outro lado, o CBD não apresentou eficácia hipotensora e, em doses mais elevadas (40 mg), foi associado a um aumento transitório da PIO. Esses achados destacam a necessidade de ajustes precisos na formulação e na dosagem para otimizar seu potencial terapêutico.9

Complementando esses achados, um estudo de 2018 por Miller et al. investigou os mecanismos de ação do THC e do CBD na PIO. Os pesquisadores testaram os efeitos do THC e CBD aplicados topicamente em camundongos. Eles descobriram que uma única aplicação tópica de THC reduziu substancialmente a PIO (~28%) por 8 horas em camundongos machos. Este efeito foi atribuído à ativação combinada dos receptores CB1 e GPR18, os quais demonstraram reduzir a pressão ocular quando ativados.10

Além disso, o estudo também revelou que o efeito foi dependente do sexo, sendo mais forte em camundongos machos, que apresentaram níveis mais elevados de mRNA de CB1 e GPR18. Surpreendentemente, o CBD apresentou dois efeitos opostos na pressão ocular, e em particular, impediu que o THC diminuísse a pressão ocular. Esses achados destacam a necessidade de ajustes precisos na formulação e na dosagem para otimizar o potencial terapêutico dos canabinoides, além de considerar a interação entre diferentes constituintes da cannabis.10

Conclusão

Os avanços na pesquisa sobre o sistema endocanabinoide e sua relação com a regulação da pressão intraocular abrem novas perspectivas para o manejo do glaucoma e outras doenças oculares. Os canabinoides demonstram um mecanismo multifatorial na redução da PIO, modulando tanto a produção quanto a drenagem do humor aquoso, além de possuírem propriedades neuroprotetoras.

Com o avanço das investigações científicas, a incorporação dos canabinoides na prática oftalmológica emerge como uma abordagem terapêutica promissora. No entanto, é crucial reconhecer que, embora os estudos atuais indiquem que o THC pode reduzir temporariamente a PIO, os efeitos do CBD são menos claros e podem variar conforme a dose. A maioria das pesquisas disponíveis ainda apresenta limitações significativas, como tamanhos de amostra pequenos e a curta duração dos efeitos observados. Portanto, para que os canabinoides se tornem uma opção segura e eficaz no tratamento do glaucoma, é fundamental que estudos futuros esclareçam com precisão os mecanismos subjacentes à redução da PIO, seu impacto a longo prazo e as possíveis interações com terapias convencionais.11

Para que a incorporação dos canabinoides na prática oftalmológica ocorra de maneira segura e eficaz, é fundamental que os médicos tenham acesso a informações atualizadas e baseadas em evidências científicas. Nesse contexto, a Comunidade da WeCann Academy surge como um espaço essencial para médicos e acadêmicos que desejam inovar no manejo de diversas condições clínicas, incluindo doenças oftalmológicas.

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Referências 

1. Hepler, RS, and Frank, IR. Marihuana smoking and intraocular pressure. JAMA: the. JAMA J Am Med Assoc. (1971) 217:1392. doi: 10.1001/jama.1971.03190100074024
2. Rocha-Sousa, A, Rodrigues-Araújo, J, Gouveia, P, Barbosa-Breda, J, Azevedo-Pinto, S, Pereira-Silva, P, et al. New therapeutic targets for intraocular pressure lowering. ISRN Ophthalmol. (2013) 2013:261386:1–14. doi: 10.1155/2013/261386
3. CHARYTONIUK, Tomasz; PÓŁJANOWSKI, Stanisław; MICHALAK, Mateusz; KAŹMIERCZAK, Karolina; KAŁUŻNY, Bartłomiej. The endocannabinoid system and ophthalmic pathologies: a review of molecular mechanisms and its implications for clinical practice. Frontiers in Medicine, v. 12, 2025. DOI: 10.3389/fmed.2025.1500179. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2025.1500179. 
4. Somvanshi, RK, Zou, S, Kadhim, S, Padania, S, Hsu, E, and Kumar, U. Cannabinol modulates neuroprotection and intraocular pressure: a potential multi-target therapeutic intervention for glaucoma. Biochim Biophys Acta Mol basis Dis. (2022) 1868:166325. doi: 10.1016/j.bbadis.2021.166325
5. Rösch, S, Ramer, R, Brune, K, and Hinz, B. R(+)-methanandamide and other cannabinoids induce the expression of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinases in human nonpigmented ciliary epithelial cells. J Pharmacol Exp Ther. (2006) 316:1219–28. doi: 10.1124/jpet.105.092858
6. Smid, SD. Role of prostaglandins and specific place in therapy of bimatoprost in the treatment of elevated intraocular pressure and ocular hypertension: a closer look at the agonist properties of bimatoprost and the prostamides. Clin Ophthalmol. (2009) 3:663–70. doi: 10.2147/opth.s6337
7. Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L. The synthetic cannabinoid WIN55212-2 decreases the intraocular pressure in human glaucoma resistant to conventional therapies. Eur J Neurosci. 2001;13(2):409–12
8. Flach AJ. Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in the treatment of end-stage open-angle glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc. 2002;100:215-22; discussion 222-4. PMID: 12545695; PMCID: PMC1358964.
9. Tomida I, Azuara-Blanco A, House H, Flint M, Pertwee RG, Robson PJ. Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular pressure: a pilot study. J Glaucoma. 2006 Oct;15(5):349-53. doi: 10.1097/01.ijg.0000212260.04488.60. PMID: 16988594.
10. Miller S, Daily L, Leishman E, Bradshaw H, Straiker A. Δ9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Dec 3;59(15):5904-5911. doi: 10.1167/iovs.18-24838. PMID: 30550613; PMCID: PMC6295937.
11. Passani, A.; Posarelli, C.; Sframeli, A.T.; Perciballi, L.; Pellegrini, M.; Guidi, G.; Figus, M. Cannabinoids in Glaucoma Patients: The Never-Ending Story. J. Clin. Med. 2020, 9, 3978. https://doi.org/10.3390/jcm9123978
12. MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.