Leitura: 17 minutosO diabetes mellitus é uma doença metabólica crônica caracterizada por hiperglicemia persistente, decorrente de defeitos na secreção ou ação da insulina. Essa condição pode levar a diversas complicações, como neuropatia, nefropatia e retinopatia, além de aumentar o risco cardiovascular. Diante da necessidade de novas abordagens terapêuticas, a cannabis tem despertado interesse científico devido ao seu potencial na modulação do metabolismo da glicose, na redução da inflamação e na neuroproteção.
Nos últimos anos, o sistema endocanabinoide (SEC) emergiu como um alvo terapêutico relevante para o diabetes, pois está envolvido no metabolismo energético, na regulação do apetite e na resposta inflamatória. O potencial uso de fitocanabinoides como o tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) no controle do diabetes ainda está em investigação, mas estudos pré-clínicos e clínicos já sugerem efeitos promissores. No post de hoje, exploraremos como a cannabis pode impactar o controle do diabetes, abordando os mecanismos fisiológicos envolvidos, as evidências científicas disponíveis e as possíveis aplicações terapêuticas.
Diabetes e suas complicações:
O diabetes mellitus é uma doença crônica que, quando não controlada, pode levar a uma série de complicações a longo prazo, resultantes principalmente da hiperglicemia persistente, que causa danos progressivos a órgãos e tecidos. Essas complicações podem ser classificadas em microvasculares e macrovasculares, afetando diferentes sistemas do organismo.
As complicações microvasculares decorrem do dano a pequenos vasos sanguíneos e incluem a neuropatia diabética, que compromete os nervos periféricos e pode causar dor, formigamento, dormência e perda de sensibilidade, principalmente nos pés e mãos, podendo evoluir para úlceras e amputações.
Outra complicação comum é a nefropatia diabética, que compromete os rins e pode levar à insuficiência renal crônica, sendo uma das principais causas de diálise e transplante renal no mundo. Além disso, a retinopatia diabética afeta os vasos sanguíneos da retina, podendo levar à perda progressiva da visão e, em casos graves, à cegueira.
Já as complicações macrovasculares afetam grandes vasos sanguíneos e aumentam significativamente o risco de doenças cardiovasculares. Entre elas, destaca-se a doença arterial coronariana (DAC), que torna os pacientes diabéticos mais propensos a infartos do miocárdio e angina. O risco de acidente vascular cerebral (AVC) também é elevado devido à aceleração da aterosclerose causada pela hiperglicemia persistente. Além disso, a doença arterial periférica (DAP) compromete a circulação sanguínea nas pernas e pés, aumentando a predisposição para úlceras e amputações.
Além das complicações vasculares, o diabetes também pode impactar outros sistemas do organismo. Estudos sugerem uma relação entre hiperglicemia crônica, resistência à insulina e maior risco de disfunção cognitiva e doenças neurodegenerativas. O comprometimento do sistema imunológico também torna os pacientes diabéticos mais suscetíveis a infecções urinárias, respiratórias e cutâneas.
Diante desses desafios, o controle rigoroso da glicemia, aliado a hábitos saudáveis e ao uso de terapias adequadas, é essencial para prevenir ou retardar o desenvolvimento dessas complicações. Nesse contexto, novas abordagens terapêuticas, como a modulação do sistema endocanabinoide, através da cannabis medicinal, estão sendo investigadas para mitigar os impactos do diabetes no organismo, abrindo novas possibilidades para o manejo da doença.
O Sistema Endocanabinoide e a Diabetes
O sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede complexa de sinalização envolvida na regulação de processos metabólicos essenciais, incluindo o controle da glicemia, o metabolismo lipídico e a homeostase energética. Estudos indicam que a disfunção desse sistema está diretamente associada à fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 2 (DM2), contribuindo para a resistência à insulina, a disfunção das células beta pancreáticas e a inflamação metabólica. Dessa forma, a modulação do SEC surge como um potencial alvo terapêutico para o tratamento da doença.
O SEC é constituído por endocanabinoides, como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que atuam como ligantes endógenos, pelos receptores canabinoides CB1 e CB2, que desempenham funções específicas em diferentes tecidos, e por enzimas responsáveis pela síntese e degradação desses ligantes.
Enquanto os receptores CB1 estão amplamente distribuídos no sistema nervoso central (SNC) e em órgãos periféricos envolvidos no metabolismo energético, como fígado, tecido adiposo e pâncreas, os CB2 predominam em células do sistema imune, onde exercem funções imunomoduladoras. A ativação exacerbada do CB1 tem sido associada à resistência à insulina, uma das principais características da DM2.
No tecido adiposo, a ativação desse receptor estimula a lipogênese, reduz a lipólise e inibe a secreção de adiponectina, um hormônio que melhora a sensibilidade à insulina. No fígado, a sinalização mediada pelo CB1 promove o aumento da síntese lipídica e reduz a depuração de insulina, agravando a resistência hepática ao hormônio. No músculo esquelético, a ativação do CB1 prejudica a captação de glicose e compromete a sinalização da insulina, dificultando a remoção da glicose circulante e favorecendo a hiperglicemia.2,3
Além da resistência à insulina, a disfunção das células beta pancreáticas é outro fator determinante no desenvolvimento da DM2. A ativação exacerbada do SEC, especialmente do CB1, em macrófagos infiltrantes no pâncreas, desencadeia a ativação do inflamassoma NLRP3 e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β e TNF-α, que promovem a apoptose das células beta.
Além disso, a interação do CB1 com o receptor de insulina prejudica a sinalização intracelular, reduzindo a capacidade de secreção de insulina e comprometendo ainda mais o controle glicêmico. Em contraste, a ativação do CB2 parece exercer um papel protetor ao modular a inflamação pancreática, reduzindo a infiltração de macrófagos pró-inflamatórios e preservando a viabilidade das células beta. Essa diferença funcional entre os receptores CB1 e CB2 sugere que a inibição do CB1 e a ativação seletiva do CB2 podem ser abordagens complementares para o tratamento da diabetes.4,5
Diante da importância do sistema endocanabinoide na fisiopatologia da diabetes mellitus tipo 2, diversas abordagens terapêuticas vêm sendo investigadas. O SEC desempenha um papel crucial na regulação da homeostase metabólica, modulando processos essenciais como a sensibilidade à insulina, a função das células beta pancreáticas e a resposta inflamatória sistêmica. A intervenção farmacológica nesse sistema, seja por meio da inibição seletiva do CB1, da ativação do CB2 ou do uso de compostos como o canabidiol, surge como uma estratégia promissora para o manejo da doença.
Evidências científicas sobre o uso da cannabis no diabetes e suas complicações
Estudos recentes sugerem que os canabinoides podem desempenhar um papel significativo no controle glicêmico e no manejo das complicações do diabetes, como a dor neuropática diabética, as complicações cardiovasculares e as complicações renais.
Efeitos do CBD no controle glicêmico
Diversos estudos indicam que o CBD pode ter efeitos benéficos no controle glicêmico. Jadoon et al. (2016) conduziram um ensaio clínico duplo-cego com pacientes diabéticos tipo 2 e observaram que o CBD reduziu a resistência à insulina e aumentou os níveis do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose. Isso sugere que o CBD pode contribuir para a melhora do controle da glicemia em indivíduos com diabetes tipo 2.6
Além disso, a tetrahidrocannabivarina (THCV), outro canabinoide presente na planta de Cannabis, demonstrou reduzir a glicose plasmática em jejum, melhorar a função das células beta pancreáticas e regular biomarcadores como adiponectina e apolipoproteína A. Isso também coloca esse canabinoide em destaque, como uma opção farmacológica promissora para o controle glicêmico em diabéticos.6
Alívio da dor neuropática diabética
A dor neuropática associada ao diabetes, especialmente na forma de neuropatia periférica diabética (NPD), representa uma das complicações mais desafiadoras de tratar na prática clínica. A NPD é caracterizada por uma sensação de dor que resulta de danos nos nervos periféricos, sendo comum em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 e frequentemente resistente a tratamentos convencionais. Esta condição pode comprometer significativamente a qualidade de vida dos pacientes, levando a dificuldades funcionais e emocionais devido à dor crônica.
A pesquisa sobre o uso de canabinoides no tratamento da dor crônica tem mostrado resultados promissores. Um estudo clínico relevante envolveu 800 pacientes com dor crônica severa, muitos dos quais apresentavam neuropatia diabética. Os participantes foram tratados com um spray oromucoso que combinava THC e CBD. O resultado foi promissor, muitos dos pacientes relataram um alívio significativo nos sintomas neuropáticos, incluindo redução da dor e melhoria na qualidade de vida.7
A utilização do spray resultou em uma melhora clínica substancial, com os pacientes demonstrando uma redução nas pontuações de dor em escalas específicas de avaliação da dor neuropática. Este estudo sugere que a combinação de THC e CBD pode ser uma abordagem eficaz no manejo da dor neuropática associada ao diabetes.7
Para saber mais sobre o papel do Canabidiol para tratar a Dor Neuropática acesse: Canabidiol no tratamento da Dor Neuropática – WeCann Academy
Complicações Cardiovasculares
A hiperglicemia crônica associada ao diabetes resulta em uma série de distúrbios fisiológicos que comprometem a saúde cardiovascular. A glicose elevada no sangue induz estresse oxidativo e inflamação, processos que desempenham um papel central na formação da placa aterosclerótica e no desenvolvimento de doenças cardíacas. Além disso, a alteração na função endotelial e a hipercoagulabilidade associada ao diabetes aumentam o risco de doenças cardiovasculares.
Estudos experimentais demonstraram que o CBD é capaz de reduzir a inflamação e o estresse oxidativo nas células endoteliais vasculares, fatores-chave na patogênese da aterosclerose. O CBD, ao inibir esses processos, pode ajudar a prevenir a formação de placas ateroscleróticas nas paredes arteriais, atuando de maneira independente dos receptores CB1 e CB2, que são amplamente implicados nos efeitos terapêuticos da cannabis. Essa ação do CBD sugere que ele pode ter um efeito cardioprotetor direto, reduzindo o risco de doenças cardiovasculares em indivíduos com diabetes.8
Além disso, o CBD exerce seus efeitos antiarrítmicos por meio da ativação dos receptores de adenosina A1, que desempenham um papel crucial na regulação da atividade elétrica cardíaca e na proteção do miocárdio contra lesões isquêmicas. A ativação desse receptor pelo CBD ativa vias de sinalização de proteção cardíaca, como as vias RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase), PI3K (fosfatidilinositol-3-quinase) e AKT, que são fundamentais para a sobrevivência celular e a redução da apoptose cardíaca em condições de estresse.9
Adicionalmente, o CBD demonstrou benefícios na modulação de processos patológicos que afetam diretamente a função miocárdica. Em modelos animais de diabetes, o CBD tem mostrado reduzir a fibrose do miocárdio, o que implica em uma melhora da função cardíaca. A capacidade do CBD de atenuar a fibrose está relacionada à sua ação anti-inflamatória e antioxidante, que interfere nos processos moleculares responsáveis por esse fenômeno no tecido cardíaco, promovendo a preservação da função ventricular e diminuindo a progressão da insuficiência cardíaca.10
Retinopatia Diabética
A retinopatia diabética é uma das principais causas de cegueira em adultos e resulta de um processo progressivo de dano microvascular na retina, desencadeado por hiperglicemia crônica, inflamação e estresse oxidativo. A doença evolui por diferentes estágios, desde a retinopatia diabética não proliferativa, caracterizada por microaneurismas, hemorragias intrarretinianas e edema macular, até a forma proliferativa, em que há neovascularização patológica, descolamento de retina e, potencialmente, cegueira irreversível.
Estudos experimentais sugerem que o canabidiol, um canabinoide não psicotrópico com propriedades neuroprotetoras e anti-inflamatórias, pode oferecer benefícios terapêuticos na retinopatia diabética ao reduzir a inflamação e proteger as células da retina contra danos oxidativos e excitotoxicidade.
O CBD demonstra um efeito terapêutico significativo na retinopatia diabética ao reduzir a neurotoxicidade e a resposta inflamatória, protegendo a barreira hematorretiniana. Na retinopatia diabética proliferativa, a formação de novos vasos frágeis pode levar a hemorragias vítreas e pré-retinianas, agravando a perda de visão. Estudos experimentais indicam que o CBD inibe a ativação da via p38 MAPK, um mediador inflamatório chave, ajudando a manter a integridade da barreira hematorretiniana. Além disso, o CBD atenua a excitotoxicidade da glutamina nos neurônios da retina por meio da modulação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDARs), reduzindo a nitração da tirosina induzida pelo diabetes e, consequentemente, prevenindo danos neuronais progressivos.11,12
Conclusão
O envolvimento do sistema endocanabinoide na fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2 tem despertado grande interesse na pesquisa biomédica. Evidências sugerem que a modulação desse sistema por meio de fitocanabinoides, como o CBD e o THCV, pode impactar positivamente o controle glicêmico, reduzir processos inflamatórios e aliviar complicações associadas, como neuropatia e doenças cardiovasculares. Embora os dados preliminares sejam promissores, ainda são necessárias mais pesquisas clínicas para elucidar melhor a relação entre o uso de cannabis e o diabetes.
O aprofundamento do conhecimento sobre a interação entre os canabinoides e o metabolismo abre novas perspectivas terapêuticas que podem beneficiar pacientes diabéticos no futuro. Nesse contexto, a WeCann Academy desempenha um papel essencial ao fornecer suporte à comunidade médica na compreensão do potencial dos canabinoides no manejo do diabetes e de suas complicações. Através de recursos técnicos, como o Tratado de Medicina Endocanabinoide, a instituição capacita profissionais de saúde com embasamento científico para a integração segura e eficaz das terapêuticas à base de cannabis. Essa abordagem contribui para ampliar as opções terapêuticas disponíveis, promovendo um cuidado mais individualizado e baseado em evidências para os seus pacientes.
Referência
- MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.
- Boon MR, Kooijman S, van Dam AD, Pelgrom LR, Berbée JF, Visseren CA, van Aggele RC, van den Hoek AM, Sips HC, Lombès M, Havekes LM, Tamsma JT, Guigas B, Meijer OC, Jukema JW, Rensen PC. Peripheral cannabinoid 1 receptor blockade activates brown adipose tissue and diminishes dyslipidemia and obesity. FASEB J. 2014 Dec;28(12):5361-75. doi: 10.1096/fj.13-247643. Epub 2014 Aug 25. PMID: 25154875.
- Silvestri C, Di Marzo V. The endocannabinoid system in energy homeostasis and the etiopathology of metabolic disorders. Cell Metab. 2013 Apr 2;17(4):475-90. doi: 10.1016/j.cmet.2013.03.001. PMID: 23562074.
- Jourdan T, Godlewski G, Cinar R, Bertola A, Szanda G, Liu J, Tam J, Han T, Mukhopadhyay B, Skarulis MC, Ju C, Aouadi M, Czech MP, Kunos G. Activation of the Nlrp3 inflammasome in infiltrating macrophages by endocannabinoids mediates beta cell loss in type 2 diabetes. Nat Med. 2013 Sep;19(9):1132-40. doi: 10.1038/nm.3265. Epub 2013 Aug 18. PMID: 23955712; PMCID: PMC4050982.
- Gruden, G et al. “Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications.” British journal of pharmacology vol. 173,7 (2016): 1116-27. doi:10.1111/bph.13226
- Jadoon, K. A. et al. Efficacy and Safety of Cannabidiol and Tetrahydrocannabivarin on Glycemic and Lipid Parameters in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Pilot Study. Diabetes Care 39, 1777- 1786 (2016)
- Ueberall MA, Essner U, Mueller-Schwefe GH. Effectiveness and tolerability of THC:CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. J Pain Res. 2019 May 20;12:1577-1604. doi: 10.2147/JPR.S192174. PMID: 31190969; PMCID: PMC6535492.
- Rajesh M, Mukhopadhyay P, Bátkai S, Haskó G, Liaudet L, Drel VR, Obrosova IG, Pacher P. Cannabidiol attenuates high glucose-induced endothelial cell inflammatory response and barrier disruption. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Jul;293(1):H610-9. doi: 10.1152/ajpheart.00236.2007. Epub 2007 Mar 23. PMID: 17384130; PMCID: PMC2228254.
- Gonca E, Darıcı F. The effect of cannabidiol on ischemia/reperfusion-induced ventricular arrhythmias: the role of adenosine A1 receptors. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015 Jan;20(1):76-83. doi: 10.1177/1074248414532013. Epub 2014 May 22. PMID: 24853683.
- Rajesh M, Mukhopadhyay P, Bátkai S, Patel V, Saito K, Matsumoto S, Kashiwaya Y, Horváth B, Mukhopadhyay B, Becker L, Haskó G, Liaudet L, Wink DA, Veves A, Mechoulam R, Pacher P. Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010 Dec 14;56(25):2115-25. doi: 10.1016/j.jacc.2010.07.033. PMID: 21144973; PMCID: PMC3026637.
- El-Remessy AB, Al-Shabrawey M, Khalifa Y, Tsai NT, Caldwell RB, Liou GI. Neuroprotective and blood-retinal barrier-preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes. Am J Pathol. 2006 Jan;168(1):235-44. doi: 10.2353/ajpath.2006.050500. PMID: 16400026; PMCID: PMC1592672.
- El-Remessy AB, Khalifa Y, Ola S, Ibrahim AS, Liou GI. Cannabidiol protects retinal neurons by preserving glutamine synthetase activity in diabetes. Mol Vis. 2010 Aug 4;16:1487-95. Retraction in: Mol Vis. 2014 Sep 08;20:1226. PMID: 20806080; PMCID: PMC2925907.
