A Medicina Endocanabinoide está em constante e rápida evolução, revelando um vasto potencial terapêutico da Cannabis sativa. Enquanto o Canabidiol (CBD) já se consolidou na prática clínica, o foco da ciência agora se volta para seus compostos análogos. Entre eles, a Canabidivarina (CBDV), um fitocanabinoide não psicotrópico, surge com um perfil de ação diversificado e intrigante.
Com evidências promissoras em distúrbios neurológicos e no manejo da dor, a compreensão do CBDV é mais do que uma atualização; é um passo fundamental para o médico que busca estar na vanguarda dos novos tratamentos baseados em evidência. No post de hoje, vamos explorar o potencial terapêutico da Canabidivarina e seus mecanismos moleculares.
O que é a Canabidivarina (CBDV)?
A Canabidivarina (CBDV) é um fitocanabinoide menor, isolado e descrito pela primeira vez por L. Vollner et al. em 1969.¹ Estruturalmente, o CBDV é o principal homólogo do Canabidiol (CBD): compartilha a característica de ser não psicomimético (ou seja, não causa alteração cognitiva), mas possui cadeias laterais propílicas em vez das cadeias pentílicas do CBD. Seu precursor biológico na planta é o Ácido Canabidivarínico (CBDVA).²
Embora o CBDV seja tipicamente um constituinte minoritário, é mais abundante em determinados quimiotipos ricos em CBD e tem atraído intenso interesse científico por seu perfil farmacológico singular.
Mecanismo de ação
O CBDV é um composto altamente lipossolúvel que demonstra rápida e eficiente penetração da Barreira Hematoencefálica (BHE). Essa alta penetrabilidade é o que o posiciona de maneira promissora para a modulação de diversas condições neurológicas.²
No entanto, como ocorre com muitos canabinoides lipofílicos, a via de administração oral apresenta desafios. O CBDV exibe baixa e errática biodisponibilidade oral (estimada em menos de 10%) devido à sua baixa solubilidade em água, alta ligação a proteínas plasmáticas e significativo metabolismo de primeira passagem hepática.
- Metabolismo: Enzimas do citocromo P450, notavelmente CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19, estão envolvidas no seu metabolismo de Fase I. A capacidade do CBDV de inibir algumas isoformas CYP450 levanta a necessidade de atenção a possíveis interações medicamentosas, especialmente com Fármacos Antiepilépticos (FAEs).
Pesquisas atuais buscam novas formulações (como as baseadas em nanotecnologia lipídica) para superar essa baixa biodisponibilidade e garantir uma absorção mais constante e clinicamente confiável.³
Alvos e receptores farmacológicos chave
O interesse no CBDV reside em sua ação multi alvo que se estende para além do Sistema Endocanabinoide (SEC):
- Receptores Canabinoides: O CBDV exibe pouca ou nenhuma afinidade pelo receptor canabinoide tipo 1 (CB1), mas demonstra afinidade e atividade no receptor CB2.²
- Canais Iônicos TRP: Atua como agonista nos canais do potencial receptor transitório TRPA1, TRPV1 e TRPV2. Essas interações são críticas na transdução de estímulos químicos e físicos em impulsos nervosos, modulando dor e inflamação. Além disso, atua como antagonista no canal TRPM8.²
- Modulação de Endocanabinoides: Em estudos in vitro, o CBDV inibe a enzima diacilglicerol lipase α (DAGLα), que é essencial para a biossíntese do 2-Arachidonoilglicerol (2-AG). Também demonstrou inibir a captação celular da Anandamida (AEA), sugerindo que pode modular a sinalização de ambos os endocanabinoides principais.²
Potenciais aplicações terapêuticas
As pesquisas atuais posicionam a CBDV como um agente promissor para condições onde a modulação neural e anti-inflamatória específica é fundamental.
Epilepsia e Distúrbios Convulsivos
O forte perfil anticonvulsivante da CBDV em modelos pré-clínicos não se deve à ativação do CB1, mas sim a mecanismos de modulação da excitabilidade. Primeiramente, sua eficácia está ligada à dessensibilização dos canais, contribuindo para a redução da hiperexcitabilidade neuronal.4 Em segundo lugar, o CBDV demonstrou ser um potencial modulador do receptor GABAA, revertendo o fenômeno de run-down que é frequentemente associado à epilepsia farmacorresistente.5
Essa ação dupla — via TRPV1 e GABAA — é clinicamente relevante, tornando a CBDV um alvo de estudo para epilepsias refratárias, como as síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut, tanto como monoterapia quanto em tratamento adjunto com anticonvulsivantes clássicos.5
Transtorno do Espectro Autista (TEA)
A CBDV tem sido um foco de grande interesse para os distúrbios do neurodesenvolvimento devido à sua capacidade de modular o balanço entre excitação e inibição cerebral. Especificamente, ela modula o sistema de sinalização Glutamato-GABA nos gânglios da base, um mecanismo que está diretamente relacionado à patogênese do TEA.6 Estudos pré-clínicos demonstraram que o tratamento com CBDV foi capaz de melhorar a sociabilidade, a memória de reconhecimento e reduzir comportamentos repetitivos.7
Reforçando isso, uma pesquisa em humanos utilizando Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS) mostrou que uma dose aguda de 600 mg de CBDV aumentou significativamente o Glx (Glutamato + Glutamina) nos Gânglios da Base (BG) . O achado mais relevante é que, no grupo com TEA, a magnitude da alteração do Glx correlacionou-se negativamente com a concentração basal de Glx. Isso sugere que a CBDV modula o sistema Glutamato-GABA nos BG com uma resposta individualizada que depende da bioquímica basal do paciente, o que é uma estratégia promissora na busca por tratamentos preditivos para o TEA.6
Para aprender sobre o uso da Cannabis medicinal no TEA, acesse: Cannabis no tratamento do Transtorno do Espectro Autista (TEA): Uma alternativa promissora
Dor Crônica e Neuroinflamação
O potencial analgésico da CBDV é profundo e multissistêmico, destacando-se pela intervenção direta na neuroinflamação central. Inicialmente, sua atividade como agonista nos canais TRPV1, TRPV2 e TRPA1 e antagonista do TRPM8 a posiciona como um agente direto no manejo da nocicepção e da dor inflamatória.7
No entanto, o mecanismo mais notável reside na modulação do receptor Toll-like 4 (TLR4), um receptor chave na ativação de células imunes. Estudos revelaram que a CBDV atua como antagonista da TLR4, ligando-se diretamente à sua proteína acessória, a MD2 (Proteína de Diferenciação Mieloide 2). Essa ligação restringe a ativação induzida por lipopolissacarídeos (LPS) dos eixos de sinalização NF-κB e MAPKs, bloqueando fatores pró-inflamatórios como NO, IL-1β, IL-6 e TNF-α.7
Essa potente ação anti-neuroinflamatória confere à CBDV um grande potencial translacional no tratamento da dor crônica. Em estudos pré-clínicos, a CBDV potencializou a antinocicepção induzida pela morfina e atenuou a tolerância analgésica ao inibir especificamente a ativação glial crônica e a expressão de fatores pró-inflamatórios no Núcleo Accumbens (NAc).7
Neuroproteção e Sinalização Colinérgica
O CBDV demonstra um perfil de neuroproteção que se estende ao nível vascular e enzimático, justificando sua investigação em doenças neurodegenerativas e lesões agudas, como o Acidente Vascular Cerebral (AVC) isquêmico.
No contexto do AVC isquêmico, estudos pré-clínicos demonstraram que o CBDV atenuou a lesão induzida pela Privação de Oxigênio-Glicose (OGD) em células da Barreira Hematoencefálica (BHE). Esse efeito protetor envolveu a modulação de citocinas inflamatórias, como a redução da Interleucina-6 (IL-6) e do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), além de diminuir o MCP-1 (Proteína Quimioatraente de Monócitos), restringindo a resposta inflamatória vascular.8
Além disso, a CBDV apresenta uma ação relevante no Sistema Colinérgico. Ela demonstrou efeitos inibitórios moderados nas atividades das enzimas Acetilcolinesterase (AChE) e Butirilcolinesterase (BChE). Essa modulação da sinalização neural, combinada às suas robustas propriedades anti-inflamatórias, abre caminhos promissores para a investigação da CBDV no declínio cognitivo e em doenças neurodegenerativas que se beneficiam do suporte colinérgico.9
Conclusão
A Canabidivarina é, sem dúvida, mais do que apenas um canabinoide análogo ao CBD. Com um perfil farmacológico robusto e mecanismos de ação diversificados bem definidos — que incluem a modulação do balanço Glutamato-GABA e a inibição seletiva do receptor TLR4 e das colinesterases —, a CBDV posiciona-se como uma molécula de grande potencial terapêutico.
Sua capacidade de intervir na refratariedade da epilepsia (via GABAA e TRPV1), de modular o sistema E/I em distúrbios do neurodesenvolvimento como o TEA, e de combater a neuroinflamação central (dor crônica) sugere que ela pode ser a chave para complementar ou otimizar tratamentos onde os fármacos convencionais demonstram limitações.
Portanto, é fundamental que o profissional médico se mantenha atualizado sobre as evidências científicas em curso. A CBDV não é apenas uma promessa; é um convite à prática de uma medicina mais personalizada, onde a especificidade molecular de cada canabinoide pode ser utilizada para obter melhores resultados clínicos e, consequentemente, promover melhores desfechos e qualidade de vida aos pacientes.
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Referências
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