A interação Grelina-Endocanabinoide: Modulação neurobiológica da recompensa alimentar

A grelina, um hormônio peptídico secretado predominantemente pela mucosa gástrica, é reconhecida como um dos mais potentes agentes orexigênicos conhecidos. Seus níveis plasmáticos elevam-se durante o jejum e atingem o pico na antecipação das refeições, promovendo intensas sensações de fome e iniciando rapidamente a ingestão alimentar. Esses efeitos são mediados pela ligação da grelina ao receptor secretagogo do hormônio do crescimento (GHSR), uma proteína acoplada à proteína G da família Gq.

Em paralelo, o sistema endocanabinoide (SEC) também exerce marcante influência orexigênica, estimulando comportamentos de busca e consumo alimentar. Diante dessa convergência funcional, estudos recentes têm investigado o sinergismo entre grelina e o SEC, sugerindo que ambos os sistemas interagem de forma integrada em circuitos neurais associados à motivação e à homeostase energética.

Neste artigo, exploraremos os mecanismos moleculares e celulares que sustentam essa intersecção, com foco em regiões cerebrais-chave envolvidas na regulação do apetite e na recompensa alimentar.

Grelina

Descrita pela primeira vez em 1999, a grelina é um hormônio peptídico essencial para a regulação do apetite, da homeostase energética e do metabolismo dos carboidratos. É produzida principalmente pelas células PD/D1 da mucosa gástrica, embora também seja detectada em outros tecidos, como intestino delgado, hipotálamo, pâncreas, hipófise e glândulas adrenais.¹

Sua síntese ocorre a partir do precursor preproghrelin, que é clivado em proghrelin e, posteriormente, em grelina ativa. A secreção é finamente regulada: aumenta durante o jejum e é suprimida após a refeição, quando ocorre a distensão gástrica.¹

A grelina circula em duas principais formas moleculares:

• Acil-Grelina (Acylated ghrelin) – forma biologicamente ativa e mais potente. Sua atividade depende de uma modificação pós-traducional única — a octanoilação da serina na posição 3, catalisada pela enzima ghrelin-O-acyltransferase (GOAT). Essa isoforma é o ligante endógeno do receptor GHSR-1α.¹,²

• Desacil-Grelina (Des-acyl ghrelin) – é a forma predominante na circulação, embora ainda não tenha um receptor específico identificado.²

A ativação do GHSR-1α, um receptor acoplado à proteína Gq, estimula a fosfolipase C (PLC), aumentando a produção de trifosfato de inositol (IP₃) e promovendo a liberação de cálcio intracelular.³

Funções fisiológicas e metabólicas da grelina

Devido ao seu papel central na estimulação do apetite e na regulação do balanço energético, a grelina participa de múltiplos processos fisiológicos:

• Regulação do apetite e da recompensa – atua tanto na alimentação homeostática quanto nos mecanismos de recompensa e comportamento alimentar motivado. No hipotálamo, a ligação da grelina ao GHSR-1α em neurônios orexigênicos desencadeia a liberação de neuropeptídeo Y (NPY) e Agouti-related protein (AgRP), estimulando o apetite e reduzindo o gasto energético.³

• Armazenamento e metabolismo lipídico – promove lipogênese hepática e o aumento da massa de tecido adiposo branco, favorecendo o armazenamento energético.⁴

• Secreção hormonal – estimula a liberação de hormônio do crescimento (GH) pela hipófise anterior.²

• Metabolismo da glicose – inibe a secreção de insulina, elevando os níveis plasmáticos de glicose.²

• Motilidade gastrointestinal – estimula a motilidade e a secreção de ácido gástrico, em parte por meio da ativação vagal.⁵

Grelina e o Sistema Endocanabinoide (SEC)

O sistema endocanabinoide (SEC) é uma complexa rede de sinalização lipídica envolvida na manutenção da homeostase em diversos processos fisiológicos — incluindo apetite, metabolismo energético, humor, memória e dor.6

Ele é composto por ligantes endógenos (como anandamida – AEA e 2-araquidonoilglicerol – 2-AG), seus receptores canabinoides (principalmente CB1 e CB2) e as enzimas responsáveis pela síntese e degradação desses compostos (como FAAH e MAGL).6

Para saber mais sobre o sistema endocanabinoide, acesse: O que é o Sistema Endocanabinoide? – WeCann Academy

O receptor canabinoide tipo 1 (CB1) é amplamente expresso no sistema nervoso central, especialmente em regiões envolvidas na regulação do apetite e no processamento de recompensa, como o hipotálamo e a área tegmental ventral (VTA). A ativação do CB1 promove aumento da ingestão alimentar e reforço hedônico — efeitos que se sobrepõem, em parte, aos da grelina.6

Essa sobreposição funcional levou à hipótese de que o SEC e o sistema da grelina compartilham vias neurobiológicas comuns na modulação do comportamento alimentar e do balanço energético.

Dependência mútua na regulação metabólica

Estudos experimentais demonstram que os sistemas da grelina e dos endocanabinoides estão funcionalmente interligados, especialmente na regulação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) — enzima crucial para o controle do metabolismo energético.7

• Requisito de GHSR para a ação dos canabinoides: O agonista canabinoide HU210, que ativa o CB₁R, estimula a atividade da AMPK no hipotálamo e a inibe no fígado e no tecido adiposo branco. No entanto, esses efeitos são completamente abolidos em camundongos knockout para o receptor de grelina (GHSR⁻/⁻), indicando que uma via de sinalização da grelina é necessária para a plena ação metabólica dos canabinoides.8

• Requisito de CB1 para a ação da grelina: De forma recíproca, o efeito orexigênico da grelina é significativamente atenuado ou ausente em animais deficientes em CB1, evidenciando uma dependência bidirecional entre os dois sistemas.9

Intercâmbio no centro de recompensa (Área Tegmental Ventral – VTA)

A área tegmental ventral (VTA) é um núcleo mesencefálico rico em neurônios dopaminérgicos (DA), responsável por integrar sinais de recompensa, motivação e comportamento alimentar. É também um ponto crítico de convergência entre o sistema da grelina e o SEC.

• Distribuição: O receptor GHSR é expresso em neurônios dopaminérgicos (TH⁺), enquanto o CB1 localiza-se predominantemente em neurônios não dopaminérgicos — atuando em terminais pré-sinápticos glutamatérgicos e GABAérgicos.10

• Mecanismo Dual de Ação da Grelina: A grelina atua sobre os neurônios dopaminérgicos da VTA por duas vias complementares:
  1. Ação pós-sináptica direta: promove despolarização e aumenta a frequência de disparo desses neurônios, efeito independente do CB1.10

  2. Ação pré-sináptica dependente do CB1: aumenta a frequência de correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas (sEPSCs), efeito bloqueado por antagonistas do CB₁R (como o AM-251). Isso demonstra que a grelina recruta o SEC para amplificar o tônus glutamatérgico e a motivação alimentar.11

• Envolvimento do 2-AG:  A ativação do GHSR pela grelina estimula a liberação do endocanabinoide 2-AG, um modulador retrógrado que intensifica a comunicação sináptica local. Animais GHSR⁻/⁻ apresentam níveis reduzidos de 2-AG na VTA e menor expressão da enzima DAGLα, responsável por sua síntese. Curiosamente, a inibição das enzimas degradadoras de 2-AG aumenta o efeito motivacional da grelina, reforçando o papel desse endocanabinoide como mediador funcional da interação entre os dois sistemas.10,12

Heteromerização receptorial e implicações metabólicas

Além da interação funcional, grelina e endocanabinoides podem formar complexos moleculares diretos por meio da heteromerização entre os receptores CB₁R e GHSR-1α, um fenômeno com profundas repercussões fisiológicas.

• Formação dos Heterômeros (CB₁R–GHSR-1αHet):  Evidências obtidas em sistemas heterólogos e neurônios estriatais primários demonstram que CB1 e GHSR-1α podem formar heterômeros, alterando o padrão clássico de sinalização intracelular.13

• Consequências Funcionais:  A presença de GHSR-1α inibe a sinalização canônica do CB1 mediada pela proteína Gi (redução de cAMP), enquanto a ativação do CB₁R potencializa a mobilização de cálcio induzida pela grelina (sinalização Gq). Essa sinergia bidirecional modula a sensibilidade neuronal a estímulos metabólicos e hedônicos.13

• Implicações Patológicas: Um aumento expressivo na formação de heterômeros CB₁R–GHSR-1α foi observado em neurônios estriatais de fetos de camundongos expostos a dietas maternas hiperlipídicas (HFD). Essa alteração, que reduz a sinalização do CB1 e amplifica a do GHSR, pode contribuir para uma predisposição neurobiológica à obesidade na prole.13,14

Conclusão

A crescente evidência da interação entre a grelina e o sistema endocanabinoide reforça a noção de que o controle do apetite e do balanço energético não depende de vias isoladas, mas de uma complexa rede neuroendócrina integrada. Ambos os sistemas compartilham não apenas substratos funcionais — como o recrutamento do eixo hipotalâmico e da via dopaminérgica mesolímbica —, mas também mecanismos celulares e moleculares convergentes, incluindo a modulação da AMPK e a formação de heterômeros entre seus receptores.

Essa comunicação bidirecional entre o GHSR-1α e o CB1 confere maior plasticidade às respostas neurais associadas à fome, ao prazer alimentar e à homeostase energética. Do ponto de vista translacional, compreender essa interdependência abre novas perspectivas terapêuticas para o manejo de distúrbios metabólicos, como obesidade, resistência à insulina e transtornos alimentares.

Em suma, a interface entre grelina e sistema endocanabinoide representa um elo fisiológico estratégico entre a regulação periférica da fome e os circuitos centrais de recompensa — um campo promissor para futuras intervenções farmacológicas que visem restaurar o equilíbrio metabólico e comportamental.

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Para os médicos que buscam compreender a fisiologia integrativa do controle do apetite, do metabolismo e do comportamento alimentar, o entendimento das interações entre a grelina e o sistema endocanabinoide (SEC) tornou-se uma competência científica e clínica essencial. Essa interface representa um eixo regulatório central entre os mecanismos periféricos de sinalização metabólica e os circuitos neurais de recompensa, oferecendo novas perspectivas para o manejo de diversas condições clínicas. 

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Referências

1. Alamri BN, Shin K, Chappe V, Anini Y. The role of ghrelin in the regulation of glucose homeostasis. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Apr 01;26(1):3-11.
2. Leggio L, Zywiak WH, Fricchione SR, Edwards SM, de la Monte SM, Swift RM, Kenna GA. Intravenous ghrelin administration increases alcohol craving in alcohol-dependent heavy drinkers: a preliminary investigation. Biol Psychiatry. 2014 Nov 01;76(9):734-41.
3. Cummings DE. Ghrelin and the short- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiol Behav. 2006 Aug 30;89(1):71-84
4. Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, Khatib M, Simkhada P, Gode D, Zahiruddin QS. Ghrelin: ghrelin as a regulatory Peptide in growth hormone secretion. J Clin Diagn Res. 2014 Aug;8(8):MC13-7.
5. Atalayer D, Gibson C, Konopacka A, Geliebter A. Ghrelin and eating disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 Jan 10;40:70-82.
6. MONTAGNER, Patrícia; DE SALAS-QUIROGA, Adán. Tratado de Medicina Endocanabinoide.1. ed. WeCann Endocannabinoid Global Academy, 2023.
7. Khatib MN, Gaidhane A, Gaidhane S, Quazi ZS. Grelina como uma opção terapêutica promissora para caquexia do câncer. Fisiologia Celular Biochem. 2018; 48(5):2172-2188. 
8. Shin A, Wo JM. Aplicações terapêuticas dos agonistas da grelina no tratamento da gastroparesia. Curr Gastroenterol Rep. 2015 fevereiro; 17(2):430.
9. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK (2012) The glutamatergic component of the mesocortical pathway emanating from different subregions of the ventral midbrain. Cereb Cortex 22:327–336.
10. Howard AD, et al. (1996) A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science 273:974–977. 10.1126/science.273.5277.974 
11. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 402:656–660. 10.1038/45230
12. Lim CT, Kola B, Feltrin D, Perez-Tilve D, Tschop MH, Grossman AB, Korbonits M (2013) Ghrelin and cannabinoids require the ghrelin receptor to affect cellular energy metabolism. Mol Cell Endocrinol 365:303–308. 10.1016/j.mce.2012.11.007
13. Valdeolivas S., Sagredo O., Delgado M., Pozo M., Fernández-Ruiz J. (2017). Effects of a sativex-like combination of phytocannabinoids on disease progression in R6/2 mice, an experimental model of Huntington’s disease. Int. J. Mol. Sci. 18:684. 10.3390/ijms18040684