Canabidiol nas Síndromes de Dravet, Lennox-Gastaut e Esclerose Tuberosa

O canabidiol (CBD), um composto não psicotrópico derivado da planta Cannabis sativa, tem despertado grande interesse no tratamento de doenças neurológicas complexas, especialmente em síndromes de epilepsia refratária. Entre essas condições estão a Síndrome de Dravet, a Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) e a Esclerose Tuberosa, doenças caracterizadas por crises convulsivas de difícil controle e prejuízos severos à qualidade de vida. 

A introdução do CBD como uma alternativa terapêutica para essas condições trouxe novas esperanças e avanços significativos no manejo dessas síndromes. Neste post, iremos explorar em detalhes como o canabidiol tem sido utilizado no tratamento da Síndrome de Dravet, da Síndrome de Lennox-Gastaut e da Esclerose Tuberosa, analisando seus efeitos, mecanismos de ação e as mais recentes evidências científicas, que têm transformado o panorama terapêutico dessas doenças raras e desafiadoras.

Síndrome de Dravet

A Síndrome de Dravet é uma epilepsia genética rara e grave que se manifesta nos primeiros anos de vida, frequentemente associada a mutações no gene SCN1A, que afeta os canais de sódio nas células cerebrais. Essa mutação compromete a atividade elétrica no cérebro, resultando em convulsões de difícil controle e um conjunto de sintomas complexos. A síndrome se distingue por seu início precoce, normalmente com as primeiras crises aparecendo no primeiro ano de vida, com convulsões febris prolongadas. Além disso, a epilepsia é refratária, ou seja, os pacientes geralmente não respondem bem aos tratamentos convencionais, o que torna a gestão da condição um desafio significativo.¹

Outro aspecto marcante da Síndrome de Dravet é o impacto no neurodesenvolvimento. Crianças com essa condição costumam apresentar atrasos no desenvolvimento motor e cognitivo, que podem se agravar com o tempo, afetando severamente a qualidade de vida. A diversidade de tipos de convulsões também é uma característica presente, envolvendo crises mioclônicas, tônicas, clônicas e atônicas, o que torna o controle das crises ainda mais difícil.¹

O manejo da Síndrome de Dravet é complexo, pois muitos medicamentos antiepilépticos tradicionais não conseguem controlar as crises de forma eficaz. As opções de tratamento incluem uma combinação de anticonvulsivantes, dietas, terapias físicas e intervenções cognitivas. No entanto, a maioria dos pacientes continua a enfrentar convulsões recorrentes e debilitantes. Nos últimos anos, o canabidiol emergiu como uma opção terapêutica promissora para o controle das crises em pacientes com Dravet.

Alguns estudos têm demonstrado que o CBD pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade das convulsões, especialmente em casos refratários aos tratamentos tradicionais. O medicamento à base de CBD, Epidiolex®, foi aprovado por órgãos reguladores como a FDA especificamente para o tratamento da Síndrome de Dravet, trazendo uma nova esperança para pacientes e suas famílias.¹

Apesar dos avanços proporcionados pelo tratamento com CBD, a Síndrome de Dravet continua a ser uma condição crônica e de difícil manejo. O acompanhamento médico contínuo, o ajuste terapêutico e o suporte às famílias são fundamentais para melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Assim, embora o CBD represente um avanço significativo no controle das convulsões, a complexidade da síndrome exige uma abordagem multidisciplinar e personalizada para otimizar o tratamento e proporcionar maior bem-estar aos pacientes.

Síndrome de Lennox-Gastaut

A Síndrome  de  Lennox-Gastaut  (SLG)  é  uma encefalopatia epiléptica de carácter grave. Sua forma de apresentação é caracterizada pela tríade de sintomas: regressão cognitiva global; múltiplos tipos de crises convulsivas, sendo estas de difícil controle;  e  eletroencefalograma  (EEG)  anormal.  Os  tipos  mais  comuns  de  convulsões são convulsões tônico-axial, atônicas e de ausência, principalmente as tônicas durante o sono, e o padrão de alteração  mais  comum  no  EEG são os complexos de espícula-onda lenta (1 a 2 Hz).²

Seu início ocorre entre o segundo e oitavo ano de vida, tendo pico de idade entre 3 a 5 anos, correspondendo a mais de 5% das crianças com epilepsia, e tendo como preferência o sexo masculino,  em  uma  proporção  de  5:1  em  relação  ao  feminino. A  SGL  pode  ser  sintomática  ou  idiopática.   Na  idiopática,   a   criança  apresenta desenvolvimento  psicomotor  normal  antes  do  início  dos  sintomas,  não  possui  uma  causa pressuposta definida, não apresenta distúrbios subjacentes e não há anormalidades neurológicas ou neurorradiológicas. Já a SGL sintomática, possui uma causa identificável para esta síndrome.²

Quanto às patologias responsáveis pela LGS sintomática podemos citar a lesão do nascimento, a esclerose tubária, meningites, malformações cerebrais, lesões hipóxico-isquêmicas, lesões do lobo frontal e traumatismos. Pesquisas populacionais revelam que 70 a 78% dos pacientes possuem a SLG sintomática, enquanto 22% a 30% dos pacientes têm SLG idiopática (sem etiologia identificável).²

Por se tratar de uma encefalopatia epiléptica de alta complexidade, uma vez que cursa com múltiplas crises convulsivas, possui uma elevada taxa de resistência medicamentosa. Diante desse cenário, a terapia clínica para a SLG deve ser individualizada, levando em conta aspectos como a idade do paciente, a eficácia do tratamento na melhoria da qualidade de vida e a prevenção de eventos adversos associados às medicações em uso. O objetivo é não apenas reduzir a frequência das crises convulsivas, mas também minimizar os impactos negativos que esses episódios têm sobre o cotidiano dos pacientes e de suas famílias.

Nesse contexto, o canabidiol surge como uma alternativa promissora. Estudos recentes têm demonstrado que o CBD pode ter efeitos antiepilépticos significativos, especialmente em casos de epilepsia refratária, como é o caso da SLG. O CBD atua modulando o sistema endocanabinoide, que desempenha um papel crucial na regulação da excitabilidade neuronal e na proteção contra a neuroinflamação e o estresse oxidativo neuronal. Ao reduzir a frequência e a intensidade das crises, o CBD oferece uma nova esperança para pacientes com SLG que não obtiveram sucesso com os tratamentos convencionais. 

Esclerose Tuberosa

A esclerose tuberosa, também conhecida como complexo de esclerose tuberosa (CET) ou doença de Epiloia, é uma síndrome neurocutânea autossômica dominante, caracterizada por uma expressão clínica altamente variável e uma apresentação multissistêmica. Esta condição está associada à formação de hamartomas em diversos órgãos, afetando principalmente a pele e o sistema nervoso central.³

Historicamente, relatos de casos isolados descreveram as diversas manifestações clínicas desta patologia, que era desconhecida até então. No século XIX, os médicos Virchow e Von Recklinghausen identificaram hamartomas no cérebro e no coração, respectivamente, enquanto o termo “tuberoso” foi introduzido após exames post-mortem que revelaram tumores no cérebro de pacientes com convulsões e comprometimento cognitivo, cuja aparência lembrava “vegetais tuberosos” como batatas. A descrição mais completa da síndrome foi realizada por Bourneville no final do século XIX, que documentou os achados clínicos em conjunto, formando uma base para o entendimento da condição.³

As manifestações cutâneas da esclerose tuberosa, embora reconhecidas anteriormente, foram oficialmente relacionadas à síndrome apenas no início do século XX, quando Campbell e Vogt estabeleceram a conexão entre retardo mental, epilepsia e adenoma sebáceo, formando a tríade característica da CET.³

O tratamento é multidisciplinar e visa gerenciar os sintomas e as complicações associadas à doença. Isso pode incluir intervenções cirúrgicas para remover tumores, terapias anticonvulsivantes para controlar a epilepsia e abordagens terapêuticas para melhorar o desenvolvimento cognitivo e comportamental. Nos últimos anos, o canabidiol tem sido investigado como uma opção terapêutica para pacientes com esclerose tuberosa, especialmente aqueles que sofrem de epilepsia refratária. Estudos têm sugerido que o CBD pode ajudar a reduzir a frequência das crises convulsivas e melhorar a qualidade de vida.4

Papel do CBD nessas síndromes

Essas síndromes frequentemente incluem a epilepsia como uma comorbidade, um distúrbio neurológico caracterizado por crises convulsivas recorrentes e descontroladas, causadas por uma hiperexcitabilidade neuronal. Dentro desse contexto, o sistema endocanabinoide (SEC) desempenha um papel regulador importante no controle dessas descargas neuronais excessivas. 

O SEC é ativado em resposta a crises convulsivas, buscando restaurar o equilíbrio da excitabilidade neuronal, isso ocorre, principalmente, pela ativação dos receptores canabinoides CB1, localizados nos terminais pré-sinápticos, e pelo aumento na produção e liberação dos endocanabinoides, como a anandamida e o 2-AG. Esses endocanabinoides, ao se ligarem aos receptores CB1, inibem a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, e ajudam a controlar a excitabilidade patológica no cérebro. Embora o tetraidrocanabinol (THC) atue diretamente como agonista parcial desses receptores, o CBD segue uma via alternativa, exercendo efeitos anticonvulsivantes sem interação direta com o CB1.4

O diferencial do CBD está no seu mecanismo de ação diversificado. Ele atua em receptores não canabinoides, como o receptor de potencial transitório vaniloide tipo 1 (TRPV1), GPR55 e canais de sódio dependentes de voltagem (VGSCs), modulando a neurotransmissão excitatória. Ao inibir a liberação de glutamato e regular o influxo de cálcio, o CBD reduz a excitabilidade neuronal e contribui para o controle das crises convulsivas.5

Além disso, o CBD possui efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores, o que é crucial em condições como a epilepsia, frequentemente associada a processos neuroinflamatórios e estresse oxidativo. Estudos demonstram que o CBD reduz a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa e IL-6, enquanto estimula citocinas anti-inflamatórias, como IL-4 e IL-10, criando um ambiente cerebral mais estável e menos propenso a crises.6

Para saber mais sobre a importância do canabidiol para a saúde acesse: Tudo que você precisa saber sobre o Canabidiol: Guia Completo – WeCann Academy

Evidências científicas

Historicamente, a cannabis já era utilizada no tratamento da epilepsia desde tempos antigos, mas foi no século XIX que o médico William O’Shaughnessy popularizou seu uso clínico. Ao trabalhar na Índia, O’Shaughnessy observou as propriedades terapêuticas da planta e conduziu estudos que documentaram a redução significativa das crises convulsivas em pacientes epilépticos tratados com tintura de cannabis. Seus relatos de sucesso promoveram a aceitação do uso da cannabis na medicina ocidental, influenciando pesquisas futuras e estabelecendo a planta como um tratamento viável para a epilepsia, especialmente em casos refratários. A contribuição de O’Shaughnessy é um marco importante na história do uso medicinal da cannabis, que continua a ser respaldado por novas evidências científicas.7

Outro evento crucial na história do tratamento à base de cannabis medicinal, foi na Síndrome de Dravet com o caso da paciente Charlotte Figi. Diagnosticada com essa condição, Charlotte apresentou uma redução notável na frequência de convulsões, passando de quase 50 crises diárias para apenas 2 a 3 mensais após o início do tratamento com uma quimiovariante de cannabis com alto teor de canabidiol. Este relato de sucesso não apenas elevou a visibilidade do uso terapêutico do CBD, mas também catalisou investigações clínicas mais rigorosas e sistemáticas, contribuindo significativamente para a validação científica e a aceitação do canabidiol como uma opção terapêutica viável para as síndromes epilépticas refratárias.8

No contexto da síndrome de Lennox-Gastaut, o CBD tem demonstrado eficácia em estudos clínicos. Alguns ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos avaliaram o Epidiolex®, um óleo de CBD isolado, e encontraram que ele resultou em uma redução da frequência de crises em mais de 40% dos pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut e Dravet .9,10 Os resultados mostraram que o CBD foi bem tolerado, com efeitos adversos predominantemente leves e transitórios, como sonolência e diarreia. Além disso, um estudo publicado na New England Journal of Medicine reforçou esses achados, indicando que pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut tratados com CBD apresentaram uma redução significativa na frequência de convulsões, com muitos atingindo uma diminuição superior a 50%.10

Quanto à esclerose tuberosa, conforme evidenciado em um estudo científico houve uma redução significativa nas convulsões. Os resultados mostraram uma redução da frequência de convulsões primárias de 48,6% para o grupo que recebeu 25 mg/kg/dia de CBD (CBD25) e 47,5% para o grupo que recebeu 50 mg/kg/dia (CBD50), em comparação a 26,5% no grupo placebo. Além disso, 36% dos pacientes no grupo CBD25 e 40% no grupo CBD50 apresentaram uma redução de pelo menos 50% nas convulsões em relação à linha de base durante o tratamento.

É importante ressaltar que 16,9% dos pacientes tratados com canabidiol alcançaram uma redução de 75% nas convulsões, enquanto nenhum paciente no grupo placebo obteve resultados semelhantes. Esses achados não apenas suportam a eficácia do CBD como um tratamento adjuvante para o CET, mas também indicam um perfil de segurança aceitável.11

Como prescrever o CBD nessas síndromes?

O uso de canabidiol no tratamento da epilepsia, especialmente em síndromes como Lennox-Gastaut, Dravet e Esclerose Tuberosa, exige uma abordagem sistemática e cuidadosa. Pesquisadores de 13 países se reuniram para fornecer informações baseadas em evidências sobre a eficácia terapêutica do CBD isolado no tratamento de pacientes com epilepsia refratária e para elaborar diretrizes de dosagem.

Para iniciar o tratamento, recomendou-se uma dosagem baixa de 5 mg/kg/dia. Essa dosagem inicial é crucial para permitir que o corpo do paciente se adapte ao CBD e para minimizar o risco de efeitos colaterais. Após duas semanas de tratamento, é importante reavaliar o paciente quanto à resposta clínica e à presença de efeitos adversos. Se o paciente não apresentar efeitos adversos significativos e a resposta clínica não for satisfatória, a dosagem pode ser aumentada para 10 mg/kg/dia.12

Após a alteração na dosagem, deve-se realizar uma nova análise da eficácia em controlar as convulsões e dos possíveis efeitos colaterais. Esse monitoramento deve incluir a frequência e a gravidade das convulsões, a qualidade de vida do paciente e os efeitos adversos observados. Caso a dose de 10 mg/kg/dia se mostre eficaz, pode-se mantê-la. Porém, se a resposta clínica não for adequada, é recomendado aumentar a dose em incrementos de 5 mg/kg/dia, permitindo que o paciente se adapte a cada nova dosagem antes de realizar o próximo aumento. É importante interromper o aumento ao atingir uma dosagem de 20-25 mg/kg/dia.12

Se não houver resposta terapêutica satisfatória até a dose de 20-25 mg/kg/dia, é aconselhável considerar a interrupção da administração de CBD. Essa decisão deve ser tomada em conjunto com a equipe médica, com base na análise da eficácia e segurança do tratamento. Essas diretrizes visam proporcionar um tratamento seguro e eficaz com óleo de CBD isolado para pacientes com epilepsia. Mas, a individualização da estratégia terapêutica, juntamente com um monitoramento cuidadoso, é essencial para maximizar os benefícios do CBD e garantir a segurança do paciente. É fundamental manter um diálogo aberto com o paciente e seus cuidadores sobre as expectativas e a importância do seguimento regular durante o tratamento.

Conclusão

O canabidiol emerge como uma alternativa terapêutica promissora para o tratamento das síndromes de Dravet, Lennox-Gastaut e Esclerose Tuberosa, oferecendo novas esperanças para pacientes que enfrentam epilepsia refratária e seus desafios associados. Através de um entendimento aprofundado de seus mecanismos de ação, que incluem a modulação do sistema endocanabinoide e a redução da excitabilidade neuronal, o CBD tem demonstrado eficácia significativa na diminuição da frequência e intensidade das crises convulsivas. 

Neste contexto, é fundamental que os médicos se mantenham atualizados sobre os avanços no uso terapêutico da cannabis medicinal, a fim de oferecer a melhor assistência possível aos seus pacientes. A WeCann desempenha um papel crucial ao disponibilizar conteúdos técnicos de alta qualidade sobre cannabis medicinal, fundamentados em rigor científico. Assim, a WeCann facilita a integração segura da cannabis na prática médica, promovendo uma abordagem mais assertiva e personalizada para pacientes que sofrem com doenças crônicas, refratárias e incapacitantes como as síndromes de Dravet, Lennox-Gastaut e Esclerose Tuberosa.

Referências

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